肥満および代謝疾患におけるエピジェネティックスの役割
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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肥満と代謝疾患におけるエピジェネティクスの役割

エピジェネティック要約:

肥満および関連する併存疾患の増加した罹患率は、公衆衛生上の大きな問題である。 遺伝的要因は、体重増加および肥満に対する個々の感受性を決定する上で間違いなく役割を果たすが、同定された遺伝的変異体は、変異の一部を説明するだけである。 これは、肥満および関連する併存疾患の発症の根底にある遺伝子 - 環境相互作用のメディエーターとしてのエピジェネティクスの潜在的役割を理解することに関心を高めている。 肥満および2型糖尿病(EPNUMXDM)におけるエピジェネティクスの役割を支持する初期の証拠は、高脂肪摂食および痩身動物と肥満動物との間のエピジェネティック差異の後に主要な代謝的に重要な組織におけるエピジェネティックな変化を報告し、肥満/糖尿病個体における肥満およびT2DM候補遺伝子のエピジェネティックな変化を示したヒトの研究。 最近では、エピジェネティックな方法論の進歩とエピゲノムワイド関連研究(EWAS)のコスト削減により、ヒト集団における研究が急速に拡大しています。 これらの研究はまた、肥満/ T2DM成人と健常対照との間のエピジェネティック差、および栄養失調、体重減少、および運動介入と関連するエピジェネティックな変化を報告している。 周産期の栄養摂取とその後の肥満およびT2DMのリスクとの関係は、子孫の後成的変化によって媒介される可能性があるというヒトおよび動物研究の証拠が増えている。 このレビューの目的は、急速に変化するこの分野における最近の進展を、ヒトEWASと、栄養および生活習慣因子(出生前および出生後の両方)がエピゲノムおよび代謝との関係に及ぼす影響を中心に研究した健康成果。 これらの研究における結果と因果関係とを区別することの難しさと、因果関係を試験するための動物モデルの重要な役割と根底にあるメカニズムへの洞察を提供することにも取り組んでいる。 要約すると、エピジェネティクスと代謝の健康の領域は、短い時間で急速に発展しています。 今日までの成果は有望であるが、研究は進行中であり、次の10年は、代謝疾患に関連するゲノム、エピゲノム、および環境の複雑な相互作用に関する生産的な研究の時間であることが約束される。

キーワード: エピジェネティクス、DNAメチル化、肥満、2型糖尿病、発達プログラミング

賃貸システムの概要

後成的メカニズム肥満は複雑で多因子的な疾患であり、予防、治療のための効果的な戦略を開発するためには、ライフスタイル、環境、遺伝学の相互作用の根底にあるメカニズムの理解が重要です[1]。

エネルギー密度の高い食品が豊富であり、身体活動の必要性が低い社会では、個人の発育に対する感受性にはさまざまなばらつきがあります。 肥満と代謝健康問題。 この変異における遺伝の役割の推定値は40〜70%の範囲内であり、大規模ゲノム関連解析(GWAS)は肥満リスクと関連する多数の遺伝子座を同定したが、最も一般的な遺伝子変異は100のみである。肥満の分散の数パーセントを占める[2、3]。 ゲノム全体の推定値はより高く、変動の約20%を占めます[3]。 しかしながら、遺伝率の大部分は説明されていないままである。

最近、肥満の病因におけるエピジェネティックな変化の役割を調査することに注目が集まっている。 エピゲノムは遺伝的変異と環境的環境との間の機構的関連を表すかもしれないと主張されている 最初のヒトのエピジェネティック研究は小規模であり、限られた数の遺伝子座しか研究されていなかった。 これは一般に乏しい再現性をもたらしたが、これらの初期の発見のいくつか、例えばPGCXNUMXAメチル化とXNUMX糖尿病(TXNUMXDM)との関係[XNUMX]およびvan Dijk et al。 [1]は後の研究で再現されました。 ハイスループット技術の最近の進歩および増加した入手可能性は、大規模なエピゲノムワイド関連研究(EWAS)および異なる層のゲノム情報の統合を可能にし、遺伝子型、エピゲノム、トランスクリプトーム、および環境間の複雑な相互作用を探究する。 2]。 これらの研究はまだ始まったばかりですが、これまでの結果は肥満感受性の変動を説明するのを助けるのに有望であることを示しています。

出生前または早期乳児期に栄養不足の栄養源にさらされることは、晩年の肥満および代謝性疾患のリスク増加と関連しているため、肥満が精神発達を起こしているという証拠が増えている[10-13]。 最初に、動物研究は、早期栄養曝露の範囲、特に妊娠初期に経験した栄養曝露の範囲が、出生後も持続する子孫の重要な代謝組織のエピジェネティックな変化を誘発し、遺伝子機能[13-17]の永続的な変化をもたらす可能性があることを示した。 人間にも同じメカニズムの存在を裏付ける証拠が出てきている。 これは、代謝性疾患の後のリスクを予測する、生涯初期に存在するエピジェネティック・マークを探索し、代謝性疾患のエピジェネティック・プログラミングが後の人生で予防または逆転できるかどうかを決定するための研究につながった。

このレビューは、ヒトのエピジェネティクスと肥満に関する研究の以前の体系的レビューの最新情報を提供する[5]。 私たちの以前のレビューは、誕生時に検出される可能性のある肥満の最初の可能性のあるエピジェネティックマーク(例えば、RXRA)[18]を含む最初の研究の有望な結果を示した。 しかし、それはまた、結果の再現性が限られていることと、規模の大きな縦断調査が不十分であることを強調しています。 現在のレビューは、この急速に変化する分野、特にヒトEWASの最近の進展と、(妊娠前後の)栄養および生活習慣因子がエピゲノムに及ぼす影響、および肥満の病理学におけるエピジェネティクスの新たな役割を調査する研究に焦点を当てている。 我々は、これらの研究における因果関係を特定することの困難さ、およびメカニズムの洞察を提供する際の動物モデルの重要性にも取り組んでいます。

レビュー

肥満の動物モデルにおけるエピジェネティックな変化

ウサギ食べる動物モデルは高度に統制された研究のための独自の機会を提供し、これにより機械的な洞察を 現在の代謝状態の指標として、そして肥満や代謝性疾患の将来の危険性の予測因子としての、特定のエピジェネティックマークの役割。 動物研究の特に重要な側面は、肝臓や視床下部を含む標的組織内のエピジェネティックな変化の評価を可能にするということです。これは人間にとってはるかに困難です。 さらに、大量の新鮮な組織を採取する能力により、複数のクロマチンマークおよびDNAメチル化を評価することが可能になります。 これらのエピジェネティックな改変のうちのいくつかは、単独でまたは組み合わせて、環境プログラミングに反応し得る。 動物モデルでは、複数世代の子孫を研究することも可能であり、したがって、ヒトの研究では容易に区別できない、親の栄養状態のエピジェネティックな記憶によって媒介される世代間および世代間の肥満リスクの伝達を区別することができる。 我々は前者の用語を継続的な曝露がない場合の減数分裂のリスク伝達に使用するが、後者は主に胎児または配偶子の代謝的再プログラミングによる直接的なリスク伝達を伴う。

動物研究は、肥満およびT2DMの発症の起源におけるエピジェネティクスの役割についての我々の現在の理解において重要な役割を果たしてきた。 妊娠中の母性栄養の増加と減少の両方は、これまでに研究されたほとんどの哺乳動物種の子孫における脂肪沈着の増加に関連している([11、13-15、19])。 妊娠中の妊産婦の栄養は、胎児に直接的な影響を及ぼすだけでなく、女性胎児の発育中の卵母細胞および男性胎児の始原生殖細胞に直接影響を及ぼし、したがって、春と晩生の両方に影響を与える可能性がある。 したがって、母親の世代間および世代間の伝達メカニズムを区別するためには、多世代のデータが通常必要とされる。

表1は、親の栄養面に関連する子孫の代謝およびエピジェネティックな変化の証拠を提供するために使用されている様々な動物モデルをまとめたものです。 また、直接栄養上の問題を抱える成人の変化したエピジェネティックマークを同定する研究に関する情報も含まれています。 この表は、リスク伝達のタイプを示唆しています。

テーブル1(i)妊娠中の母性栄養に関連する子孫における後成的変化

出生前栄養妊娠中の母親の栄養補給、低栄養、および過剰栄養は、子の脂肪蓄積およびエネルギー恒常性を変化させる可能性があります[11、13〜15、19]。 子孫におけるこれらの効果に関連しているのは、DNAメチル化の変化、ヒストンの翻訳後修飾、およびいくつかの標的遺伝子の遺伝子発現である。 特に脂肪酸代謝とインスリンシグナル伝達を調節する遺伝子[16、17、20 – 30]。 これらの研究で使用された動物モデルの多様性および影響を受ける一般的な代謝経路は、エピジェネティックな修飾によって媒介される進化的に保存された適応反応を示唆している。 ただし、特定の同定された遺伝子とエピジェネティックな変化のいくつかは関連研究で相互検証されており、大規模なゲノムワイド調査は通常適用されていません。 これらの研究を比較することに対する主な障害は、栄養的な挑戦を受けている異なる発達中の精神的窓であり、それはかなり異なる結果を引き起こすかもしれない。 エピジェネティックな変化が、子孫の表現型の変化と関連しているのではなく因果関係があることの証明もまた必要とされる。 これは、子孫における変化した表現型の発生に先行する、親の栄養的に誘発されたエピジェネティックな「記憶」応答の同定を必要とするだろう。

(ii)子孫の栄養が子孫のエピジェネティックな徴候に及ぼす影響

赤ちゃん眠っている手新生研究は、栄養の父親の面が子孫の脂肪沈着およびエピジェネティックなマーク[31-34]に影響を与え得ることを示している。 マウスを用いた最近の研究の1つは、父性前糖尿病がF1子孫における糖尿病感受性の増加をもたらし、インスリンシグナル伝達に関連する膵臓遺伝子発現およびDNAメチル化の変化が関連していることを示している[35]。 重要なことに、膵島および精子におけるこれらのエピジェネティックな変化の重複が、生殖系列継承を示唆していた。 しかし、これらの研究のほとんどは、それらの意味において興味深いが、調査のゲノム規模には限界があり、子孫の軽度の代謝表現型に関連する弱く、やや一時的なエピジェネティックな変化を頻繁に示す。

(iii)子孫における脂肪沈着を促進する潜在的な世代間後成的変化

過剰栄養複数の世代にわたるエピジェネティックな情報の安定した伝達は、植物系およびC.によく記載されている。 エレガンスしかし、哺乳動物におけるその意義はいまだに多く議論されています[36、37]。 家畜種を含む、食事曝露に応じた表現型の親による伝染のエピジェネティックな根拠は十分に確立されている[31]。 子孫の表現型に影響を与えるエピジェネティック伝播の影響を示す最も影響力のある研究は、生存可能な黄色アグーチ(Avy)マウス[38]の例を使用した。 このマウスでは、アグーチ遺伝子の上流にレトロトランスポゾンを挿入すると、その構成的発現およびその結果として生じる黄色のコート色および成人発症型肥満が引き起こされる。 生殖細胞系を介した母系感染はDNAメチル化をもたらす アグーチ表現の媒介されたサイレンシングは、子孫の野生型のコートの色および細身の表現型をもたらす[XNUMX、XNUMX]。 重要なことに、これらのマウスでのその後の研究は、メチルドナーへの母親の曝露がコートカラーのシフトを引き起こすことを実証した[39]。 ある研究では、表現型のF40生成への伝達およびF41におけるタンパク質制限に応答した多数の遺伝子の発現の変化が報告されている[3]。 しかし、発現の変化は非常に多様であり、エピジェネティックな変化への直接の関連はこの系では同定されなかった。

(iv)出生後の生活における過剰栄養への個人の直接曝露

現代西洋のライフスタイル多くの研究が、候補部位特異的領域を用いた動物モデルにおける食餌関連のエピジェネティックな変化を同定しているが、ゲノム全体の分析はほとんど行われていない。 最近の研究は、ゲノム全体の遺伝子発現およびDNAメチル化分析[43]を用いた成体マウスにおける高脂肪食/食餌誘発性肥満の直接的なエピジェネティックな影響を決定することに焦点を当てている。 この研究は、対照および高脂肪飼養マウスからの脂肪細胞中の232示差的にメチル化された領域(DMR)を同定した。 重要なことに、マウスDMRの対応するヒト領域もまた、肥満および痩せたヒトの集団からの脂肪組織において示差的にメチル化され、それによってこれらの領域の顕著な進化的保存が強調された。 この結果は、同定されたDMRが哺乳動物のエネルギー恒常性を調節する可能性が高いことを強調している。

人間の研究

解剖学的3Dモデル

動物研究の証拠と、ゲノムワイド分析のための手頃なツールの利用可能性の高まりを基に、ヒトにおけるエピゲノム研究が急速に拡大しています。 これらの研究は、代謝表現型に関連するDNAメチル化の部位特異的差異の同定に主に焦点を絞った。

重要な疑問は、エピジェネティックな改変が代謝表現型の発達に貢献する程度であり、単にその結果であるということではない(図1)。 エピジェネティックプログラミングは、肥満の発症に寄与し、心臓血管および代謝の問題の結果として起こるリスクに関与する可能性がある。 人間の研究では、因果関係[44]を証明することは困難ですが、推論はいくつかの証拠から行うことができます:

fig 1(i)遺伝的関連研究。 特定の状態を発症するリスクの増加と関連する遺伝的多型は、原因遺伝子に先験的に関連しています。 差動の存在 そのような領域におけるメチル化は、近位遺伝子の発現の制御におけるこれらのエピジェネティックな変化の機能的関連性を推論する。 多くのエピジェネティックな変化を支える強力なシス作用の遺伝的影響があり[7、45]、集団ベースの研究では、エピゲノム差異の因果的役割または仲介的役割を推論するために遺伝的代用物を用いる方法が適用されている[7、46 – 48] 。 家族性遺伝情報の使用はまた、表現型関連の示差的メチル化を示す可能性のある原因となる候補領域の同定を導き得る[49]。

(ii)エピジェネティックな変化の時期。 表現型の発達に先立つエピジェネティックなマークの存在は、因果関係に関連する必須の特徴である。 逆に、肥満に関連したマークの存在は、その発症前ではなく、因果関係を排除するために使用することができるが、その後の肥満関連病理における可能な役割を排除するものではない。

(iii)メカニズムの推定可能性。 これは、目的の表現型の調節において確立された役割を有する遺伝子の変化した発現に関連するエピジェネティックな変化を指す。 このような例の1つは、CPT1A遺伝子の2つのCpG部位におけるメチル化と、循環トリグリセリドレベル[50]との関連である。 CPT1Aは、脂肪酸代謝において中心的な役割を果たす酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1Aをコードしており、これはこの遺伝子の異なるメチル化が血漿トリグリセリド濃度の変化と因果関係があることを強く示している。

エピゲノムワイド協会研究:メタボリックヘルスのエピジェネティックバイオマーカーの同定

最近の多くの研究は、肥満/代謝性疾患間の関連性を探ることに焦点を当てている。 ゲノム全体にわたるDNAメチル化(表XNUMX)。 これまでに公開された最大のEWASは、合計2人を含み、CPT5465A、ABCG37、およびSREBF1 [1]の部位を含む、ボディマスインデックス(BMI)に関連する血液中の1メチル化部位を特定しました。 別の大規模研究では、BMIと全血中および脂肪組織中のHIF51Aのメチル化との間に一貫した関連があることが示されており[3]、これは他の研究でも部分的に再現された[52、9]。 肥満関連の測定値とDNAメチル化との間の最近報告された他の関連付けには、以下のものが含まれる。 肥満 血液白血球におけるLY86の個体[53]; (ii)子どもの全血におけるPGC1Aプロモーターのメチル化と5年後の肥満との関連性[54]; (iii)血液中の腰部 - 股関節比とADRB3メチル化との関連[55]; (iv)BMI、体脂肪分布測定、および脂肪組織[9、56]における複数のDNAメチル化部位間の関連性。 EWASはDNAメチル化部位と血中脂質[55、57-59]、血清代謝物[60]、インスリン抵抗性[9、61]、T2DM [48、62、63](表2)との関連も示しています。

テーブル

テーブル2 contdこれらの研究から、PGC1A、HIF3A、ABCG1、およびCPT1Aおよび以前に記載されているRXRA [18]のメチル化の変化は、代謝疾患の発症における役割のための有望な候補である代謝健康に関連する、またはおそらく予測するバイオマーカーとして出現した。

遺伝子型とエピゲノムとの相互作用

遺伝子型エピゲノムエピジェネティックな変異は根本的な遺伝的変異の影響を強く受けており、遺伝子型によって変異の約20 – 40%が推定される[6、8]。 最近、疾病表現型に関連するメチル化量的形質遺伝子座(meQTL)を同定するために、メチロームと遺伝子型のデータを統合するための多くの研究が始まっています。 例えば、脂肪組織では、meQTLの重複 BMI遺伝的リスク遺伝子座を持つ遺伝子は、ADCY3の上流のエンハンサーエレメント[8]で同定されています。 他の研究でも、既知の肥満とT2DMリスク遺伝子座、および肥満とT2DMに関連するDMRとの間の重複が確認されている[43、48、62]。 そのような多数のDMRのメチル化はまた、マウスでは高脂肪食[43]、ヒトでは体重減少[64]によっても調節された。 これらの結果は、疾病感受性と関連する遺伝的変異と栄養学的課題に応答してエピジェネティックな修飾を受けるゲノムの領域とのそれらの関連性との間の興味深い関係を特定し、因果関係を意味する。 遺伝的変異とエピジェネティックな変異との密接な関係は、個々の変異の生成におけるそれらの本質的な役割を意味している可能性がある[65、66]。 しかしながら、これらの知見はDNAメチル化が遺伝的効果の媒介因子であり得ることを示唆しているが、遺伝的および後成的過程の両方が同じ遺伝子に独立して作用し得ることを考慮することも重要である。 双子の研究[8、63、67]は重要な洞察を提供し、DNAメチル化のレベルの個人差は主に非共有環境と確率的影響から、最小では共有環境影響から生じるだけでなく、遺伝の重大な影響を伴うことを示します変化。

エピゲノムにおける出生前および出生後の環境の影響

胎児モデル出生前の環境: 最近出版された2つの研究では、妊娠前または妊娠中の母親の栄養が子孫のDNAメチル化に及ぼす影響を研究するための栄養供給の "自然な"変化を経験したヒト集団を用いた[68、69]。 最初の研究では、ガンビアン母子コホートを使用して、妊娠中の母体のメチル供与体摂取および母体妊娠前の妊娠BMIの両方の季節変動が乳児のメチル化の変化と関連していることを示した[69]。 第2の研究では、オランダ飢餓冬コホートの成人を利用して、成人期の成長と代謝に関与する遺伝子のDNAメチル化に対する重度の妊婦の栄養失調の急性期への曝露の影響を調べた[68]。 結果は、妊娠初期に飢餓に曝された個体においてのみ顕著なエピジェネティック効果が確認されたため、エピゲノムへの影響における曝露時期の重要性を強調した。 重要なことに、エピジェネティックな変化はBMIの増加と関連して起こった。 しかし、この研究では、これらの変化が人生の早期に存在するのか、またはより高いBMIの結果であるのかを立証することは不可能であった。

最近の他の研究では、出生前栄養過剰と肥満または糖尿病の母体環境も子孫の胚発生、成長および代謝疾患に関連する遺伝子のDNAメチル化変化と関連しているという証拠が得られている[70-73]。

ヒトのデータは不足しているが、父親の肥満は、精子形成過程で獲得したエピジェネティックな変化を介して媒介されると考えられる新生児[74]の刷り込み遺伝子のメチル化の変化につながる可能性があるという指摘がある。

草や泥の中を歩いている赤ちゃん出生後の環境: エピゲノムは、胚発生の間に新規に確立され、したがって、出生前環境はエピゲノムに最も大きな影響を及ぼす可能性が最も高い。 しかし、老化、毒素への曝露、および食事の変化を含む一連の条件の影響下で、「成熟した」エピゲノムに変化が起こることは今や明らかである。 例えば、脂肪組織における骨格筋およびPGC1Aの多数の遺伝子におけるDNAメチル化の変化は、高脂肪食[75、76]に応答して示されている。 体脂肪量を減少させる介入はまた、DNAメチル化の変化と関連している。 以前の肥満患者の脂肪組織[43、64]、末梢血単核細胞[77]、および筋肉組織[78]のDNAメチル化プロファイルは、体重減少後の痩せた被験者のプロファイルに類似することが研究によって報告されている。 体重減少手術はまた、肝臓[79]における非アルコール性脂肪肝疾患に関連するメチル化変化を部分的に逆転させ、別の研究では、大網(内臓)脂肪と比較して皮下でより顕著な効果を有する複数の肥満候補遺伝子の低メチル化をもたらした[64] 。 蓄積された証拠は、運動介入がまたDNAメチル化に影響し得ることを示唆している。 これらの研究の多くは、痩せた個体[80-82]で行われていましたが、肥満T2DM被験者の1つの運動研究でも、脂肪酸とグルコース輸送に関与する遺伝子[83]を含むDNAメチル化の変化が示されました。 エピジェネティックな変化も老化とともに起こり、最近のデータはそれらを増強する際の肥満の役割を示唆している[9、84、85]。 肥満は肝臓組織のエピジェネティック年齢を加速させたが、上記の所見とは対照的に、この効果は体重減少後に可逆的ではなかった[84]。

集合的に、成人におけるエピゲノムを調節する能力を裏付ける証拠は、有害エピジェネティックプログラミングを調節または逆行させるために出生後の生活に介入する可能性があることを示唆している。

効果の大きさと組織の種類の違い

結合組織肥満に関連するか、または食事療法または生活習慣の介入および体重減少によって誘導されるDNAメチル化変化は、一般に中程度(<15%)であるが、これは研究された表現型および組織によって異なる。 例えば、体重減少後の脂肪組織では20%以上の変化が報告されており[64]、脂肪組織におけるHIF3Aメチル化とBMIとの関連は血液[52]よりも顕著であった。

比較的小さなメチル化変化の生物学的関連性が疑問視されている。 しかし、細胞型の混合物からなる組織では、DNAメチル化のわずかな変化は、実際には特定の細胞画分の有意な変化を反映している可能性がある。 低DNAメチル化の変化はクロマチン構造のより大きな変化を反映し、遺伝子発現のより広い変化に関連する可能性があるので、エピゲノムデータとトランスクリプトームおよびヒストン修飾などの他のエピジェネティックデータとの統合は重要である。 ゲノムの状況も考慮する必要があります。 プロモーター、エンハンサー、またはインシュレーターのような調節エレメント内の小さな変化は、機能的に重要である可能性があります。 この点に関して、肥満のためのDMRならびに代謝特性座位のための出生前飢餓曝露およびmeQTLの影響を受けた領域は、エンハンサー要素[8、43、68]と重複することが観察されている。 飢餓関連領域におけるDNAメチル化が実際にエンハンサー活性[68]に影響を与え、栄養に起因する遺伝子調節におけるメチル化変化の役割を支持するという証拠がある。

多くのヒトの研究における主な制限は、エピジェネティックマークが代謝的に関連のある組織ではなく、末梢血でしばしば評価されることである(図2)。 異なる細胞集団は異なるエピジェネティックシグネチャを有するので、血液の不均一性が問題であるが、この問題を克服するために細胞組成を推定するためのアルゴリズムが開発されてきた[86]。 おそらくもっと重要なことに、血球中のエピジェネティックマークは必ずしも主に関心のある組織の状態を報告しないかもしれない。 それにもかかわらず、最近の研究は、血球中のエピジェネティックマークとBMIの間の関係の明確な証拠を提供しています。 研究母集団のメチル化レベル(ベータ値)が3〜0.14の範囲にあるHIF0.52Aの場合、メチル化の10%の増加は7.8%のBMIの増加と関連していました [52] 同様に、PGC10Aのメチル化における1%の差は、体脂肪量における12%の差まで予測できます[54]。

fig 2結論

肥満および代謝性疾患におけるエピジェネティクスの役割の研究は近年急速に拡大しており、そしてヒトにおけるエピジェネティックな修飾と代謝的健康転帰との間の関連の証拠が蓄積している。 肥満および代謝健康に関連する潜在的なエピジェネティックバイオマーカーもまた最近の研究から明らかにされている。 複数のコホートにおけるエピジェネティックマークの検証、肥満およびT2DM発生において妥当な機能を有する遺伝子にいくつかのマークが見出されるという事実、ならびに既知の肥満およびT2DM遺伝子座とのエピジェネティックマークの重複は、これらの関連があるという証拠を強化するリアル。 因果関係を確立するのはこれまで困難でした。 ただし、関連付けが原因であるかどうかにかかわらず、識別されたエピジェネティックマークは、肥満および代謝性疾患のリスクに関するバイオマーカーとして依然として関連性がある可能性があります。

血液などの簡単にアクセス可能な組織のエフェクトサイズは小さいですが、民族性、組織タイプ、分析方法[51]の違いにもかかわらず再現性があります。 また、小さなDNAメチル化の変化でさえ生物学的意義を有するかもしれない。 統合的な「オミックス」アプローチは、エピゲノム、トランスクリプトーム、ゲノム、および代謝の健康の間の複雑な相互作用をさらに解明する上で極めて重要です。 因果関係を確立するには、理想的には複数の世代にわたる縦断的研究が不可欠です。 今後もこのような研究が期待できますが、これには時間がかかります。

動物の研究は、初期の生活の効果を実証し続けているが 栄養の 子孫のエピゲノムと代謝の健康への暴露、人間のデータはまだ限られています。 しかし、最近の研究は明らかにしています 出生前発達の特定の期間中に最適以下の栄養にさらされると、子孫のメチル化が変化するため、成人の表現型に影響を与える可能性があるという証拠。 動物実験は、より制御された設定で人間の発見を検証し、同定されたメチル化の変化が代謝の健康に何らかの影響を与えるかどうかを判断し、この世代間/世代間エピジェネティック制御の基礎となるメカニズムを解明するのに役立ちます。 代謝記憶応答の根底にある原因メカニズムの同定、表現型効果の連続世代への伝達様式、影響の程度および伝達された形質の安定性、ならびに包括的で統一的な進化の文脈の同定も、取り組むべき重要な問題として残っている。 。 後者はしばしば予測的適応反応仮説、すなわち集団の適応度を高める将来の予想される環境に対する反応によってカプセル化されている。 しかし、この仮説は、人生の後半でフィットネスが向上するという限られた証拠があるため、ますます疑問視されてきました[87]。

要するに、エピジェネティックな変化は成人の代謝の健康と関連しており、変化した出生前の栄養とそれに続く代謝の健康の悪いアウトカムのリスクの増加を媒介するメディエーターとして働くため、アウトカムは有望である。 代謝性健康の尺度に関連する新しいエピジェネティックマークが同定されている。 ゲノム情報の異なる層の統合は因果関係をさらに支持し、エピゲノムと健康に及ぼす産前および出生後の環境の影響を示すさらなる研究がなされている。 多くの重要な質問が残っているが、近年の方法論的進歩により、知識ギャップに対処するために必要とされる大規模な人口ベースの研究のタイプが可能になった。 次の10年間は​​、この重要な研究分野における主要な活動の期間であることが約束されています。

Susan J. van Dijk1、Ross L. Tellam2、Janna L. Morrison3、Beverly S. Muhlhausler4,5†、Peter L. Molloy1 *†

競合する利益

著者らは競合する利益がないと宣言している。

著者の貢献
すべての著者は原稿の作成と批評の修正に貢献し、すべての著者は最終原稿を読み、承認した。

著者情報
Beverly S. MuhlhauslerとPeter L. Molloyは共同の最後の作家です。

謝辞

この研究は、科学産業基金基金(Grant RP03-064)の助成金によって支えられています。 JLMとBSMは、国家保健医療研究評議会のキャリア開発フェローシップ(JLM、APP1066916、BSM、APP1004211)の支援を受けています。 私たちは、原稿の批評とコメントについて、Lance MacaulayとSue Mitchellに感謝します。

著者の詳細

1CSIRO Food and Nutrition Flagship、私書箱52、ノースライド、NSW 1670、オーストラリア。 2CSIRO農業フラッグシップ、306 Carmody Road、セントルシア、QLD 4067、オーストラリア。 3南オーストラリア大学サンソム健康研究所、成人健康研究グループ、薬学研究科、GPO Box 2471、アデレード、SA 5001、オーストラリア 4FOODplusリサーチセンター、ウェイトキャンパス、アデレード大学、PMB 1、グレンオズモンド、SA 5064、オーストラリア。 5女性および子供の健康研究所、72キングウィリアムロード、ノースアデレード、SA 5006、オーストラリア。

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Am J Hum Genet。 2013; 93:876〜90。<br />
9 Ronn T、Volkov P、Gillberg L、Kokosar M、Perfilyev A、Jacobsen AL、その他。<br />
ゲノムワイドDNAに対する年齢、BMIおよびHbA1cレベルの影響<br />
ヒト脂肪組織におけるメチル化とmRNA発現パターン<br />
血中のエピジェネティックバイオマーカーの同定と同定。 Hum Mol Genet。<br />
2015; 24:3792〜813。<br />
10 ウォーターランドRA、ミッシェルKB。 発達のエピジェネティック疫学<br />
起源仮説 Annu Rev Nutr。 2007; 27:363〜88。<br />
11 McMillen IC、Rattanatray L、Duffield JA、Morrison JL、MacLaughlin SM、Gentili <br />
S、et al。 後期肥満の初期の起源経路とメカニズム 前<br />
Exp Med Biol。 2009; 646:71〜81。<br />
12 ラヴェリA、ファンデルムーレンJ、ミシェルR、オズモンドC、バーカーD、ヘイルズC、他<br />
出生前の飢饉への曝露後の成人における耐糖能。 ランセット。<br />
1998; 351:173〜7。<br />
13 McMillen IC、MacLaughlin SM、Muhlhausler BS、Gentili S、Duffield JL、<br />
モリソンJL。 成人の健康と疾患の発達的起源:<br />の役割
妊娠前後の栄養。 Basic Clin Pharmacolトキシコール<br />
2008; 102:82〜9。<br />
14 張S、Rattanatray L、McMillen IC、Suter CM、モリソンJL。 受胎前の<br />
肥満や逆境の生活の栄養と早期プログラミング。 プログラム<br />
Biophys Mol Biol。 2011; 106:307〜14。<br />
15 Bouret S、Levin BE、Ozanne SE。 制御する遺伝子 - 環境相互作用<br />
エネルギーとグルコースの恒常性と肥満の発達上の原因。<br​​ />
Physiol Rev. 2015; 95:47 – 82。<br />
16 Borengasser SJ、Zhong Y、Kang P、Lindsey F、Ronis MJ、Badger TM他<br />
母親の肥満は白色脂肪組織の分化を促進し、変化させる<br />
雄ラット子孫におけるゲノム規模のDNAメチル化 内分泌学。<br />
2013; 154:4113〜25。<br />
17 Gluckman PD、Lillycrop KA、Vickers MH、Pleasants AB、Phillips ES、Beedle AS、<br />
他。 哺乳類の発育過程における代謝の可塑性は方向性があります<br />
初期の栄養状態に依存します。 Proc Natl Acad Sci US A. <br />
2007; 104:12796〜800。<br />
18 Godfrey KM、Sheppard A、Gluckman PD、Lillycrop KA、Burdge GC、McLean C、<br />
他。 出生時のエピジェネティックな遺伝子プロモーターのメチル化は<br />
子供の後の肥満。 糖尿病 2011; 60:1528〜34。<br />
19 McMillen IC、アダムCL、Muhlhausler BS。 肥満の初期の起源:<br />
食欲規制システムのプログラミング。 J Physiol。 2005; 565(Pt 1):9 – 17。<br />
20 Begum G、Stevens A、Smith EB、Connor K、Challis JR、Bloomfield F他<br />
胎児の視床下部エネルギー調節経路におけるエピジェネティックな変化は<br />
母体の低栄養と双子化に関連しています。 FASEB J. <br />
2012; 26:1694〜703。<br />
21 Ge ZJ、Liang QX、Hou Y、Han ZM、Schatten H、Sun QYなど。 母親の肥満<br />
<br />の精子において、糖尿病および糖尿病はDNAメチル化の変化を引き起こす可能性がある
マウスの子孫 Reprod Biol Endocrinol。 2014; 12:29。<br />
22 Jousse C、Parry L、Lambert-Langlais S、Maurin AC、Averous J、Bruhat Aなど。<br />
周産期の低栄養はレプチンのメチル化と発現に影響を与える<br />
<br />成人の遺伝子:メタボリックシンドローム理解への意義<br />
FASEB J. 2011; 25:3271 – 8。<br />
23 Lan X、Cretney EC、Kropp J、Khateeb K、Berg MA、Penagaricano F他<br />
妊娠中の母親の食事は遺伝子発現とDNAを誘導する<br />
ヒツジの胎児組織におけるメチル化の変化 フロントジネット 2013; 4:49。<br />
24 Li CC、ヤングPE、マロニーCA、イートンSA、カウリーMJ、バックランドME他<br />
母親の肥満と糖尿病は潜在的な代謝異常と<br />
同質遺伝子マウスにおける広範なエピジェネティックな変化。 エピジェネティクス 2013; 8:602〜11。<br />
25 Lillycrop KA、Phillips ES、Jackson AA、Hanson MA、Burdge GC。 食物タンパク質<br />
妊娠中のラットの摂取制限と葉酸補充による予防効果<br />
子孫における肝遺伝子発現のエピジェネティックな修飾。 J Nutr。<br />
2005; 135:1382〜6。<br />
26 ラドフォードEJ、伊藤M、市H、Corish JA、山沢K、Isganaitis Eなど。 子宮内<br />
効果 子宮内栄養不良では、成人の精子メチロームを乱す<br />
そして世代間の新陳代謝。 科学。 2014; 345(80):1255903。<br />
27 Suter M、Bocock P、Showalter L、Hu M、Shope C、McKnight R他<br />
エピゲノム:子宮内での母親の高脂肪食への曝露
ヒト以外の霊長類における末梢概日遺伝子発現 FASEB J. <br />
2011; 25:714〜26。<br />
28 Suter MA、Ma J、Vuguin PM、Hartil K、Fiallo A、Harris RAなど。 子宮内<br />
母親の高脂肪食への曝露は、エピジェネティックヒストンコードを変化させる。<br />
マウスモデル Am J Obs Gynecol。 2014; 210:463 e1〜463 e11。<br />
29 Tosh DN、Fu Q、キャロウェイCW、McKnight RA、McMillen IC、Ross MGら。<br />
プログラム型肥満のエピジェネティクス:IUGRラット肝IGF1の変化
急速出生後対遅延出生後のmRNA発現とヒストン構造<br />
追いつき成長。 Am J Physiol消化管肝臓フィジオル。<br />
2010; 299:G1023〜9。<br />
30 Sandovici I、スミスNH、Nitert MD、Ackers-Johnson M、Uribe-Lewis S、Ito Y、<br />
他。 母親の食事と老化は促進剤のエピジェネティックな制御を変える<br />
ラットすい島におけるHnf4a遺伝子の相互作用 Proc Natl <br />
Acad Sci US A. 2011; X NUM X:X NUM X〜X NUM X。<br />
31 ブラウンシュヴァイクM、Jagannathan V、Gutzwiller A、Bee G. <br />
F2豚における雄系統の世代を超えた後成的応答 PLoS <br />
1。 2012、7、e30583。<br />
32 キャロンBR、フォーキエールL、アビブN、シアJM、ハートCE、Li R、他 父方<br />
<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br />新世代トランスジェネレーション環境代謝
哺乳動物における遺伝子発現 細胞。 2010; 143:1084〜96。<br />
33 Ost A、Lempradl A、Casas E、Weigert M、Tiko T、Deniz Mなど。 父方の食事<br />
子孫クロマチン状態と世代間肥満を定義します。 セル。<br />
2014; 159:1352〜64。<br />
34 MartínezD、Pentinat T、RibóS、Daviaud C、Bloks VW、CebriàJなど。 子宮内<br />
雄マウスの栄養不良は第2世代の肝臓脂質代謝をプログラムする<br />
Lxra DNAメチル化の変化を伴う子孫 セルメタ。<br />
2014; 19:941〜51。<br />
35 Wei Y、Yang CR、Wei YP、Zhao ZA、Hou Y、Schatten Hなど。 父方<br />
<br />における糖尿病感受性の世代間遺伝
ほ乳類 Proc Natl Acad SciアメリカA. 2014; 111:1873〜8。<br />
36 Grossniklaus U、Kelly WG、Kelly B、Ferguson-Smith AC、Pembrey M、Lindquist <br />
S.世代を超えたエピジェネティックな継承:それはどれほど重要ですか? Nat Rev <br />
Genet 2013; 14:228〜35。<br />
37 ペンブリーM、サフェリーR、バイグレンLO。 <br />に対するヒトの世代間反応
幼児期の経験:開発、健康、そして<br />への潜在的影響
生物医学研究 J Med Genet。 2014; 51:563〜72。<br />
38 Wolff GL、Kodell RL、Moore SR、Cooney CA。 母体のエピジェネティクスとメチル<br />
サプリメントはAvy / aマウスのアグーチ遺伝子発現に影響を与えます。 FASEB J. <br />
1998; 12:949〜57。<br />
39 Jirtle RL、Skinner MK 環境エピゲノミクスと疾病感受性。<br />
Nat Rev Genet 2007; 8:253〜62。<br />
40 Morgan HD、Sutherland HG、Martin DI、Whitelaw E.エピジェネティック継承は<br />
マウスのアグーチ遺伝子座。 Nat Genet 1999; 23:314〜8。<br />
41 Cropley JE、Suter CM、Beckman KB、Martin DI。 生殖細胞系エピジェネティック<br />
栄養補給によるマウスA vy対立遺伝子の改変。 処理<br />
Natl Acad Sci US A. 2006; X NUM X:X NUM X〜X NUM X。<br />
42 Hoile SP、Lillycrop KA、Thomas NA、Hanson MA、Burdge GC。 食物タンパク質<br />
ラットのF0妊娠中の妊娠制限は<br />
雌の子孫における肝トランスクリプトーム PLoS One 2011、6、e21668。<br />
43 Multhaup ML、Seldin MM、Jaffe AE、Lei X、Kirchner H、Mondal Pなど。 Mousehuman <br />
実験的エピジェネティック分析は食事の標的を解明し、<br />
糖尿病表現型に対する遺伝的責任 セルメタ 2015; 21:138〜49。<br />
44 Michels KB、Binder AM、Dedeurwaerder S、Epstein CB、Greally JM、Gut Iなど。<br />
エピゲノムワイドのデザインと分析のための勧告<br />
協会の研究。 Nat Methods。 2013; 10:949〜55。<br />
45 Dayeh TA、Olsson AH、Volkov P、Almgren P、RönnT、Ling C.の識別<br />
2型糖尿病と異なるDNAメチル化に関連するCpG-SNP <br />
ヒト膵島で。 糖尿病 2013; 56:1036〜46。<br />
46 Relton CL、Davey Smith G. 2段階エピジェネティックメンデル無作為化:a <br />
経路におけるエピジェネティック過程の因果的役割を確立するための戦略<br />
病気に。 Int J Epidemiol。 2012; 41:161〜76。<br />
47 Liu Y、Aryee MJ、Padyukov L、Fallin MD、Hesselberg E、Runarsson Aなど。<br />
エピゲノムワイド関連データは<br />としてDNAメチル化を意味する
慢性関節リウマチにおける遺伝的リスクの仲介 Nat Biotechnol。<br />
2013; 31:142〜7。<br />
48 元W、夏Y、ベルCG、まだ私、フェレイラT、ワードKJ、等。 統合<br />
一卵性双生児における2型糖尿病感受性遺伝子座のエピゲノム解析<br />
双子。 Nat Commun。 2014; 5:5719。<br />
49 Nitert MD、Dayeh T、Volkov P、Elgzyri T、Hall E、Nilsson Eなど。 <br />の影響
一次骨格筋骨格筋のDNAメチル化に対する運動介入<br />
2型糖尿病患者の親族 糖尿病 2012; 61:3322〜32。<br />
50 Gagnon F、AïssiD、CarriéA、Morange PE、TrégouëtDA。 <br />のロバスト検証
<br /> CPT1A遺伝子座のメチル化レベルと脂質血漿レベルとの関連
JリピッドRes。 2014; 55:1189〜91。<br />
51 Demerath EW、Guan W、Grove ML、Aslibekyan S、Mendelson M、周YH、<br />
他。 BMI、BMIの変化、および<br />のエピゲノムワイド関連研究
アフリカ系アメリカ人の成人の胴囲は複数の複製されたものを識別する
遺伝子座。 Hum Mol Genet。 2015:ddv161–。<br />
52 Dick KJ、Nelson CP、Tsaprouni L、Sandling JK、AïssiD、Wahl Sなど。 DNA <br />
メチル化とボディマスインデックスゲノムワイド解析 ランセット。<br />
2014; 6736:1〜9。<br />
53 Su S、Zhu H、Xu X、Wang X、Dong Y、Kapuku Gなど。 <br />のDNAメチル化
LY86遺伝子は肥満、インスリン抵抗性、<br />に関連しています
炎症。 Twin Res Hum Genet。 2014; 17:183〜91。<br />
54 Clarke-Harris R、Wilkin TJ、Hosking J、Pinkney J、Jeffery AN、Metcalf BSら。<br />
1-5年の血中PGC7αプロモーターのメチル化は肥満を<br />から予測する
9から14年(EarlyBird 50)。 糖尿病 2014; 63:2528〜37。<br />
55 Guay SP、Brisson D、Lamarche B、Biron S、Lescelleur O、Biertho Lなど。<br />
血液および内臓脂肪におけるADRB3遺伝子プロモーターのDNAメチル化<br />
組織は男性の代謝障害と関連しています。 エピゲノミクス。<br />
2014; 6:33〜43。<br />
56 Agha G、Houseman EA、Kelsey KT、Eaton CB、Buka SL、Loucks EB。 肥満は<br />
脂肪組織のDNAメチル化プロファイルに関連しています。 Int J Epidemiol。<br />
2014:1 – 11。<br />
57 Irvin MR、Zhi D、Joehanes R、Mendelson M、Aslibekyan S、Claas SAなど。<br />
<br />の遺伝学における空腹時血中脂質のエピゲノムワイド関連研究
脂質低下薬と食事ネットワーク研究 サーキュレーション。 2014; 130:565〜72。<br />
58 Frazier-Wood AC、Aslibekyan S、Absher DM、Hopkins PN、Sha J、Tsai MYなど。<br />
CPT1A遺伝子座のメチル化はリポタンパク質のサブフラクションと関連している<br />
プロファイル。 JリピッドRes。 2014; 55:1324〜30。<br />
59 Pfeifferm L、Wahl S、Pilling LC、Reischl E、Sandling JK、Kunze Sなど。 DNA <br />
脂質関連遺伝子のメチル化は血中脂質レベルに影響します。 Circ Cardiovasc <br />
Genet 2015。<br />
60 Petersen AK、ゼイリンガーS、カステムミュラーG、レミッシュマルグルW、ブルッガーM、ピーターズ<br />
A、et al。 エピジェネティクスはメタボロミクスと出会う:エピゲノムワイド関連<br />
血清代謝特性に関する研究。 Hum Mol Genet。 2014; 23:534〜45。<br />
61 イダルゴB、アービンMR、Sha J、Zhi D、Aslibekyan S、Absher Dなど。 エピジェネティックワイド<br />
<br /> <br /> <br /> <br />ブドウ糖、インスリン、HOMA-IRの空腹時測定の関連性
脂質低下薬の遺伝学と食事ネットワーク研究。 糖尿病。<br />
2014; 63:801〜7。<br />
62 Dayeh T、Volkov P、SalöS、Hall E、Nilsson E、Olsson AHなど。 全ゲノム<br />
2型糖尿病のヒト膵島のDNAメチル化解析<br />
糖尿病以外のドナーはインスリンに影響を与える候補遺伝子を同定<br />
分泌。 PLoS Genet 2014、10、e1004160。<br />
63 Nilsson E、Jansson PA、Perfilyev A、Volkov P、Pedersen M、Svensson MKなど。<br />
<br /> DNAメチル化の変化とそれに影響を与える遺伝子の発現差異
2型の被験者の脂肪組織における代謝と炎症<br />
糖尿病 糖尿病 2014; 63:2962〜76。<br />
64 Benton MC、Johnstone A、Eccles D、Harmon B、Hayes MT、Lea RAなど。 ヒト脂肪組織におけるDNAメチル化の解析は、胃バイパス術および体重前後の肥満遺伝子の異なる修飾を明らかにする<br />
損失。 遺伝子。 2015; 16:1〜21。<br />
65 Bateson P、Gluckman P.開発における可塑性と堅牢性、<br />
進化。 Int J Epidemiol。 2012; 41:219〜23。<br />
66 Feinberg AP、Irizarry RA、Feinberg AP、Irizarry RA。 健康の進化と<br />
医学サックラーコロキウム:運転としての確率論的エピジェネティックな変化<br />
発達の力、進化的適応、そして病気。 Proc Natl Acad <br />
Sci US A. 2010; X NUMX(補遺):X NUM X〜X NUM X。<br />
67 Martino D、Loke YJ、Gordon L、Ollikainen M、Cruickshank MN、Saffery Rなど。<br />
出生時からの双子におけるDNAメチル化の縦断的、ゲノム規模分析<br />
月齢から18ヶ月までの年齢では、若年層およびペア特異的な個体における急速なエピジェネティックな変化が明らかにされた。<br />
不一致の影響 Genome Biol。 2013; 14:R42。<br />
68 Tobi EW、Goeman JJ、Monajemi R、Gu H、Putter H、Zhang Yなど。 DNA <br />
メチル化シグネチャは、出生前飢饉による成長への曝露と<br />
代謝。 Nat Commun。 2014; 5:5592。<br />
69 ドミンゲス - サラスP、ムーアSE、ベイカーMS、ベルゲンAW、コックスSE、ダイアーRA他<br />
妊娠時の母体栄養はヒトのDNAメチル化を調節する<br />
準安定なエピラール。 Nat Commun。 2014; 5:3746。<br />
70 クイルターCR​​、クーパーWN、クリフKM、スキナーBM、プレンティスPM、ネルソンL他<br />
妊娠中の妊娠糖尿病の子孫メチル化パターンへの影響<br />
真性および子宮内発育抑制は一般的な遺伝子と<br />を示唆する
その後の2型糖尿病リスクに関連する経路。 FASEB J. 2014:1〜12。<br />
71 士気E、新郎A、弁護士DA、レルトンCL。 <br />のDNAメチル化シグネチャ
妊婦の妊娠中の体重増加に関連した臍帯血:<br />からの結果
ALSPACコホート BMC Res Notes 2014; 7:278。<br />
72 Ruchat SM、Houde AA、Voisin G、St-Pierre J、Perron P、Baillargeon JPなど。<br />
妊娠性糖尿病はエピジェネティックに主に遺伝子に影響を与える<br />
代謝性疾患に関与しています。 エピジェネティクス 2013; 8:935〜43。<br />
73 劉X、陳Q、蔡HJ、王G、香港X、周Y、等。 母方<br />
妊娠前のボディマスインデックスと臍帯血DNA <br />
メチル化:初期の病気の起源の探究。 環境モル<br />
変異原性 2014; 55:223〜30。<br />
74 Soubry A、Murphy SK、Wang F、Huang Z、Vidal AC、Fuemmeler BFなど。<br />
肥満の両親の新生児は、<br />にDNAメチル化パターンが変化している
インプリント遺伝子。 Int J Obes(Lond)。 2015; 39:650〜7。<br />
75 Jacobsen SC、BrønsC、Bork-Jensen J、Ribel-Madsen R、Yang B、Lara Eなど<br />
短期間の高脂肪過食がゲノムワイドDNAに及ぼす影響<br />
健康な若い男性の骨格筋におけるメチル化 糖尿病。<br />
2012; 55:3341〜9。<br />
76 Gillberg L、Jacobsen SC、RönnT、BrønsC、Vaag A. PPARGC1A DNA <br />
低出生体重児における皮下脂肪組織のメチル化 - <br />
5日の高脂肪過食の影響 代謝。 2014; 63:263〜71。<br />
77 Huang YT、Maccani JZJ、Hawley NL、Wing RR、Kelsey KT、McCaffery JM。<br />
成功した減量維持管理者におけるエピジェネティックパターン予備的研究 Int J <br />
オベス(大)。 2015; 39:865〜8。<br />
78 Barres R、Kirchner H、Rasmussen M、Yan J、Kantor FR、Krook A、NäslundE、<br />
Zierath JR ヒトの肥満における胃バイパス術後の体重減少<br />
プロモーターのメチル化を改造します。 セル担当者2013:1 – 8。<br />
79 Ahrens M、Ammerpohl O、vonSchönfelsW、Kolarova J、Bens S、Itzel T他<br />
<br /> <br /> <br />非アルコール性脂肪肝疾患におけるDNAメチル化解析
肥満外科手術後の明確な疾患特異的およびリモデリングの特徴。<br />
セルメタ 2013; 18:296〜302。<br />
80 Voisin S、Eynon N、Yan X、ビショップDJ。 運動トレーニングとDNAメチル化<br />
人間の中で。 Acta Physiol(Oxf)。 2014; 213:39〜59。<br />
81 Lindholm ME、Marabita F、Gomez-Cabrero D、Rundqvist H、EkströmTJ、<br />
TegnérJら。 統合的な分析により、協調的な再プログラミングが明らかになりました。<br />
<br />後のヒト骨格筋におけるエピゲノムとトランスクリプトームの発現
トレーニング。 エピジェネティクス 2014; 9:1557〜69。<br />
82 Denham J、O'Brien BJ、Marques FZ、Charchar FJ。 白血球の変化<br />
<br /> <br />メチロームと運動後の心血管関連遺伝子への影響
J Appl Physiol。 2014:jap.00878.2014。<br />
83 Rowlands DS、Page RA、Sukala WR、Giri M、Ghimbovschi SD、Hayat I他。<br />
マルチオミック統合ネットワークはDNAメチル化とmiRNAを<br />結合する
2型糖尿病性肥満における慢性運動に対する骨格筋の可塑性。<br />
フィジオールゲノミクス 2014; 46:747〜65。<br />
84 Horvath S、Erhart W、Brosch M、Ammerpohl O、von Schonfels W、Ahrens M、<br />
他。 肥満はヒト肝臓の後成的老化を促進する Proc Natl Acad <br />
サイ。 2014; 111:15538〜43。<br />
85 AlménMS、Nilsson EK、Jacobsson JA、Kalnina I、Klovins J、Fredriksson Rなど。<br />
全ゲノム解析により、<br />によって異なるDNAメチル化マーカーが明らかになりました。
年齢と肥満の両方 遺伝子。 2014。; 548:61 – 7 <br />
86 ハウスマンEA、モリトールJ、マルシットCJ。 リファレンスフリーの細胞混合調整<br />
DNAメチル化データの解析に。 バイオインフォマティクス 2014; 30:1431〜9。<br />
87 ウェルズJC。 <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 2)予測適応応答仮説の批判的評価
Int J Epidemiol。 2012; 41:229〜35。<br />
88 Williams-Wyss O、Zhang S、MacLaughlin SM、Kleemann D、Walker SK、Suter <br />
CM、et al。 <br />における胚数と受胎前後の栄養不良
ヒツジは副腎の遺伝子型、成長、<br />に異なる影響を及ぼします
開発。 Am J Physiol Endocrinol Metab。 2014; 307:E141〜50。<br />
89 Zhang S、Rattanatray L、Morrison JL、Nicholas LM、Lie S、McMillen IC。<br />
母親の肥満と幼児期肥満の初期の起源:体重を測定<br />
受胎前後における母親の体重減少の利点と費用<br />
子孫のための期間。 経験糖尿病研究。 2011; 2011:585749。<br />
90 Zhang S、Williams-Wyss O、MacLaughlin SM、Walker SK、Kleemann DO、Suter <br />
CM、et al。 妊娠後の最初の週の母親の栄養不足<br />
<br /> <br /> <br /> <br />にグルココルチコイド受容体mRNAの発現低下をもたらす
<br /> <br />下垂体胎児にGRエクソン17の過剰メチル化が見られない
妊娠。 J Dev OrigヒールDis。 2013; 4:391〜401。<br />
91 うそS、モリソンJL、ウィリアムズ - ワイO、スーターCM、ハンフリーズDT、オザンヌSE、<br />
他。 妊娠前後の低栄養プログラムはインスリンシグナル伝達の変化を引き起こす<br />
単胎児および双子胎児の骨格筋における分子およびマイクロRNA <br />
羊。 Biol Reprod。 2014; 90:5。<br />
92 ヴァンストラテジーEM、ヴァンミーアH、ホイックマンノースカロライナ州、ヴァンダイクTH、バルラーJF、ヴェルカデ<br />
H.J。 胎児肝臓X受容体活性化は脂質生成を急激に誘発するが<br />
成体マウスの高脂肪食に対する血漿脂質反応には影響しません。 Am J <br />
フィジオール内分泌代謝 2009; 297:E1171〜8。<br />
93 フェルナンデス・ツインDS、Alfaradhi MZ、Martin-Gronert MS、Duque-Guimaraes <br />
DE、Piekarz A、Ferland-McCollough D、他。 <br />におけるIRS-1の下方制御
肥満マウスの子孫の脂肪組織は細胞自律的にプログラムされている<br />
転写後メカニズムを通して。 Mol Metab。<br />
2014; 3:325〜33。<br />
94 ウォーターランドRA、Travisano M、Tahiliani KG。 <br />における食餌による過剰メチル化
アグーチ生存可能な黄色は、雌を通じて世代を超えて受け継がれるわけではない。<br />
FASEB J. 2007; 21:3380 – 5。<br />
95 Ge ZJ、羅SM、林F、梁QX、黄L、魏YCなど。 <br />でのDNAメチル化
マウスの卵母細胞と肝臓およびその子孫:高脂肪食誘発の効果<br />
肥満。 Env Heal Perspect。 2014; 122:159〜64。<br />
96 Ollikainen M、Ismail K、Gervin K、KyllönenA、Hakkarainen A、Lundbom Jなど。<br />
制御要素における全ゲノム血中DNAメチル化の変化<br />
<br />肥満と一致しない一卵性双生児の二色性および異色性領域
肝臓脂肪。 Clin Epigenetics。 2015; 7:1-13。