ビスホスホネート:作用機序と臨床診療における役割| テキサス州エルパソ、カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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ビスフォスフォネート:臨床実践における作用メカニズムと役割

ビスホスホネート 骨粗しょう症関連の病気を治療するために骨密度の損失をブロックする一種の薬剤/薬です。 それらは骨粗鬆症の治療のために最も頻繁に処方されています。 ビスホスホネートは2つのホスホネート基を有する。 証拠は、それらが骨粗鬆症の閉経後女性における骨折の可能性を減らすことを証明しています。

骨組織は、骨を生成する骨芽細胞および骨を破壊する破骨細胞を通して平衡または恒常性を提供するために貯蔵される連続的なリモデリングを受ける。 ビスフォスフォネートは、破骨細胞がアポトーシスまたは細胞死を受けるのを促進することによって骨の消化を阻害する。

ビスホスホネートの使用には、骨粗鬆症、パジェット病の骨、骨転移(高カルシウム血症の有無にかかわらず)、多発性骨髄腫、原発性副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、線維性異形成、および骨の脆弱性を示す他の状態の予防と治療が含まれる。 次の記事の目的は、ビスフォスフォネートの臨床診療における作用機序と役割を議論することです。

抽象

ビスフォスフォネートは、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨への転移性悪性腫瘍、多発性骨髄腫、および悪性腫瘍の高カルシウム血症による破骨細胞媒介骨損失に対する現在の薬理学的兵器庫の主要な薬剤です。 現在承認されている用途に加えて、ビスホスホネートは一般的に 予防 低骨密度や骨形成不全など、他のさまざまな骨格状態の治療。 しかし、ビスホスホネートの使用は顎の骨壊死を含む病的状態に関連しているという最近の認識により、ビスホスホネート療法の現在の広範囲の使用の精査のレベルが鋭くなっています。 を使用して キーワード 1月1、1998から5月1、2008までのPubMed文献検索でのビスホスホネートと臨床診療、ビスホスホネートが破骨細胞に効果を及ぼすメカニズムの現在の理解をレビューし、臨床診療におけるビスホスホネートの役割を議論し、いくつかの分野を強調しますビスホスホネートの使用に関連する懸念。

概要

3が何十年も前に臨床診療に導入されて以来、ビスホスホネートは一連の骨格疾患にますます使用されています。 ビスホスホネートは現在、子供の遺伝性骨格障害、閉経後およびグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症(GIO)、悪性腫瘍患者の骨転移などのさまざまな状態の治療に使用されています。 ビスホスホネートは、骨芽細胞媒介性骨形成と破骨細胞媒介性骨吸収との間の不均衡が疾患の病理学の根底にある状態において実質的な臨床的利益を提供し得る。 しかしながら、最近発見されたビスホスホネート使用と病的骨折を伴う低骨代謝回転状態、顎骨壊死(ONJ)、および心房細動の発生率の増加などの病理学的状態との関連が、現在の広範な使用の精査を高めている。ビスフォスフォネート療法。

1月の1、1998から5月の1、2008までのPubMedの文献は、検索用語としてビスフォスフォネートと臨床診療を用いてレビューされた。 一次検索で得られなかった追加の論文は、レビューされた論文で参照されている文献の評価によって特定された。 我々は治療薬としてのビスホスホネートの開発、これらの薬剤がそれらの効果を発揮する提案されたメカニズム、および臨床診療におけるビスフォスフォネート療法の現在の役割に関するデータを提示する。 さらに、我々は臨床医にとっての懸念のあるいくつかの分野に取り組み、ビスホスホネートの使用に関連した現在未解決の問題に注意を向けている。

臨床活動の基礎としての化学構造

構造的に、ビスホスホネートは無機ピロリン酸塩(PPi)の化学的に安定な誘導体であり、2リン酸基がエステル化によって結合している天然化合物です(図1、A)。 人間の体内では、PPiは身体の多くの合成反応の副産物として放出されます。 したがって、血液や尿を含む多くの組織で容易に検出できます。1の先駆的研究により、 PPi ハイドロキシアパタイト結晶に結合することで石灰化を抑制することができたため、PPiレベルの調節が骨の石灰化を調節するメカニズムになる可能性があるという仮説が立てられました。

それらの天然の類似体PPiと同様に、ビスホスホネートはヒドロキシアパタイト結晶に結合するので骨ミネラルに対して非常に高い親和性を有する。 したがって、ビスホスホネート骨格の保持は、ヒドロキシアパタイト結合部位の利用可能性に依存する。 ビスフォスフォネートは、骨格代謝回転の加速を特徴とする状態で一般的に起こるように、能動的骨リモデリング部位に優先的に組み込まれる。 骨格に保持されていないビスホスホネートは腎排泄により循環から急速に除去される。 石灰化を阻害するそれらの能力に加えて、ビスホスホネートはヒドロキシアパタイトの分解を阻害し、それにより骨吸収を効果的に抑制する。3ビスホスホネートのこの基本的性質は臨床薬としてのそれらの有用性をもたらした。 ごく最近、ビスホスホネートが骨芽細胞および骨細胞のアポトーシスの両方を制限するようにも機能することが示唆されている。ビスホスホネート活性に対するこの機能の相対的重要性は現在不明である。

ビスフォスフォネートの化学構造の修正は、骨吸収を抑制するものと比較して吸収抑制活性に必要な有効なビスフォスフォネート濃度間の差を広げ、現在臨床診療で使用されるすべてのビスフォスフォネートの循環濃度を実質的に骨格吸収の抑制のみに有効にするXNUMX図XNUMX、Aに示されるように、ビスホスホネートのコア構造は、ビスホスホネートが中心の非加水分解性炭素を含むという点でPPiとわずかに異なるだけである。 この中心炭素に隣接するリン酸基は維持されている。 図XNUMX、Bに詳述されるように、そしてPPiとは異なり、現在臨床使用されているほとんどすべてのビスホスホネートもまた、中心炭素に結合したヒドロキシル基を有する(RXNUMX位置と呼ばれる)。 隣接するホスフェート基は、ビスホスホネートに骨中のヒドロキシアパタイト結晶に対する強い親和性を与え(そしてPPiにも見られる)、一方、ヒドロキシルモチーフはビスホスホネートのカルシウム結合能をさらに高める。 まとめると、リン酸基と水酸基はビスフォスフォネートと骨基質の間に二元的な相互作用ではなく三次的な相互作用をもたらし、ビスホスホネートに骨に対する顕著な特異性を与えます。

リン酸基およびヒドロキシル基は骨基質に対するビスホスホネートの親和性に必須であるが、中心炭素に結合した(RXNUMX位置の)最終構造部分は、骨吸収の阻害に対するビスホスホネートの効力の主な決定要因である。 窒素またはアミノ基の存在は、エチドロネートのような初期の非窒素含有ビスホスホネートと比較して、ビスホスホネートの抗吸収力を2から10まで増加させる。10,000最近の研究(後述)は、窒素含有ビスホスホネートが破骨細胞を抑制する分子メカニズムを詳しく述べる。アクティビティ。

すべてのビスホスホネートの重要な薬理学的特徴は、他の組織と比較して骨に対するそれらの極めて高い親和性、およびその結果としての骨内への沈着である。 骨ミネラルに対するこの高い親和性は、ビスホスホネートが骨格全体にわたって高い局所濃度を達成することを可能にする。 したがって、ビスフォスフォネートは、破骨細胞と骨芽細胞の活性が密接に関連していない、過剰な破骨細胞媒介性骨吸収をもたらす、過剰または不均衡な骨格リモデリングを特徴とする骨格障害の主な治療法となっている。

初期の非窒素含有ビスフォスフォネート(エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート)(図1、B)は第一世代のビスフォスフォネートと考えられている。 PPiとの構造的な類似性から、窒素を含まないビスフォスフォネートは、破骨細胞が仲介する骨ミネラル表面からの取り込み後、クラスIIアミノアシルトランスファーRNA合成酵素によって新たに形成されたアデノシン三リン酸(ATP)の分子に組み込まれる。これらの非加水分解性ATP類似体は、複数のATP依存性細胞プロセスを阻害し、破骨細胞アポトーシスを引き起こすので、破骨細胞に対して細胞傷害性であると考えられている。

初期のビスホスホネートとは異なり、第二世代および第三世代ビスフォスフォネート(アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、およびゾレドロン酸)は、窒素含有R2側鎖を有する(図1、C)。 含窒素ビスフォスフォネートが破骨細胞のアポトーシスを促進するメカニズムは、非含窒素ビスフォスフォネートのメカニズムとは異なります。 最近の研究で洗練されて示されているように、窒素含有ビスホスホネートは、コレステロール、他のステロール、およびイソプレノイド脂質の産生に重要なメバロン酸経路における重要な調節酵素であるファルネシルピロリン酸シンターゼに結合し、その活性を阻害する6,7(図2、A) 。 類似体は、破骨細胞が仲介する骨ミネラルの溶解およびマトリックスの消化の間、破骨細胞内のエンドサイトーシスの前にビスホスホネートが選択的に骨に付着し、骨内に保持される能力の直接的な機能である可能性が高い(図2、B)。 ほとんどすべての患者が初期の非窒素含有ビスホスホネートよりも強力な窒素含有ビスホスホネートを用いた治療を受けているという事実を考えると、このレビューの残りの部分ではこの最近のクラスのビスホスホネートに焦点を当てる。

その他の臨床的特徴

破骨細胞アポトーシスのビスフォスフォネート媒介誘導は臨床現場で直接測定することはできないが、ビスフォスフォネート開始後の骨吸収の生化学的マーカー(すなわち、血清および尿中の1型コラーゲンのアミノ末端およびカルボキシル末端分解産物)の一時的減少は考慮されるビスホスホネートの有効性および効力の合理的に信頼できる代用品。 骨吸収の最大抑制は、毎日、毎週、または毎月行われる経口ビスフォスフォネート療法開始から約3ヶ月以内に起こり、治療の継続によってほぼ一定のままである。10– 12ビスフォスフォネート投与後の経口投与後のほうが急速に抑制されるビスフォスフォネート療法。

予想されるように、抑制の長さは、最も強力なビスホスホネート、ゾレドロン酸、XNUMXmgXNUMXまたはXNUMXmg(食品医薬品局により承認された用量)のいずれかでのミネラルマトリックス結合に対するビスホスホネート効力の大部分の関数である。 [FDA]骨粗鬆症については、4は閉経後骨粗鬆症の女性において最大13年まで骨吸収の生化学的マーカーを効果的に抑制する。 現在使用されている含窒素ビスホスホネートの正確な生物学的半減期は、主に尿および血清中のビスホスホネートレベルを決定するのに必要な技術的課題のために議論の対象となっているが、強力なビスホスホネートアレンドロネートの推定は生物学的半減期以上を示唆する。単回静脈内投与後の5年。

ビスホスホネートの臨床薬理学を支配する重要な特徴はそれらの生物学的利用能である。 クラスとして、ビスフォスフォネートは非常に親水性です。 したがって、それらは経口投与後に胃腸管からの吸収が不十分であり(一般に経口投与量に対して<XNUMX%の吸収で)、それらは親油性ではないために代わりに傍細胞輸送を受けている。残りは尿中に代謝されることなく排除されるのに対し、骨格に保持されます。 骨格の取り込みと保持は、主に宿主因子(腎機能、骨代謝回転速度、結合部位の利用可能性)と骨基質に対するビスフォスフォネート効力に左右される。1経口投与またはIV投与後に保持されるビスフォスフォネート量は患者と患者の間で大きく異なる。臨床状態を超えて、主に骨代謝回転の変動を反映すると考えられています。

経口ビスフォスフォネート療法を処方された多くの患者にとっての以前の障害は、毎日の経口投与に伴う不便(30分の間直立を保ち、ピル摂取の2時間前と少なくとも30分後に食べ物を食べることを控えることを要求する)。胃腸症状との関連 週1回(アレンドロネートまたはリセドロネート)または月1回(イバンドロン酸またはリセドロネート)経口投与を可能にする薬理学的に等価な製剤の最近の開発は、利便性(したがって治療の順守)のためにビスホスホネート送達に大きな影響を与えた。さらに、ほとんどの臨床状態でさらに少ない投与頻度で済むIV製剤(パミドロネート、イバンドロン酸、およびゾレドロン酸)の入手可能性は、一部の患者が受けた胃腸の有害作用を排除した。経口ビスフォスフォネート、経口ビスフォスフォネート治療ではなく静脈内投与を受けた患者では、同様の症状(低体温、筋肉痛および関節痛、または頭痛)を特徴とする急性期反応の割合が増加する。

臨床診療における役割

前述のように、ビスホスホネートは骨表面上のミネラルの分解に積極的に関与する破骨細胞のアポトーシスを促進する。 したがって、ビスフォスフォネートは、破骨細胞媒介性骨吸収の増加を特徴とする骨格状態を管理するための主要な治療法となっている。 このような過剰な吸収は、現在はビスホスホネートが一般的に使用されているいくつかの病理学的状態の根底にあり、それには複数の形態の骨粗鬆症(若年、閉経後または退化[老人]、グルココルチコイド誘発、移植誘発、不動誘発、アンドロゲン枯渇関連)が含まれる。骨のパジェット病、骨形成不全症(OI)、高カルシウム血症、骨転移性悪性腫瘍。

含窒素ビスフォスフォネートは、非含窒素ビスフォスフォネートよりも強力ですが、破骨細胞活性を抑制する能力(骨代謝回転の生化学的マーカーで測定)はさまざまです。 しかしながら、骨代謝回転の優れた抑制が骨折予防に関連するかどうかは、まだ決定されていない。 実際、データは、使用されている特定のビスホスホネートではなく、長期的なビスホスホネート治療の順守が、骨折リスクを制限するための治療の有効性を決定する上で最も重要な要因であることを示唆している。薬の安全性とタイミングの問題から、臨床医はアドヒアランスを大幅に改善することができます。19,20毎週または毎月のビスホスホネート経口投与が治療のアドヒアランス率の上昇につながるかどうかは現在不明です。

骨粗鬆症

ビスホスホネート療法が用いられる最も一般的な臨床状態は骨粗鬆症であり、これは骨強度の低下を特徴とする骨格状態であり、結果として骨折の危険性が高まる。 前述のように、骨粗鬆症は、ホルモン喪失(閉経後およびアンドロゲン除去)、医原性(グルココルチコイド誘発および移植関連)、身体的(不動)および遺伝的(例、若年および若年)を含む、様々な原因を有する臨床的に不均一な疾患である。 OI関連) 多くの場合、これらの症状は個々の患者内で重複します。

閉経後骨粗鬆症は、骨吸収が増大するような、破骨細胞媒介骨吸収と骨芽細胞媒介骨形成との間の不均衡によって特徴付けられる。 この相対的な不均衡は、骨格質量の減少、骨の微細構造の悪化、および骨折リスクの増加につながります。 過去2の数十年間、ビスフォスフォネートが破骨細胞活性を選択的に抑制し、それによって骨吸収を遅らせる能力があるため、ビスフォスフォネート療法は閉経後骨粗鬆症に対する主要な臨床的介入となってきた。 ビスホスホネートの使用に一般的に見られる骨折の減少および付随する骨密度の増加は、破骨細胞によって形成された新しいリモデリング単位の活性化頻度の低下、および破骨細胞活性の相対的な(少なくとも最初の)維持に起因すると考えられる。 このように、小柱結合性の初期安定化および保持は、構造的足場上への二次鉱物沈着の期間を延長することを可能にし、それによって最大石灰化度に達する骨構造単位の割合を増加させる。骨格ミネラル化は、ビスフォスフォネート療法後の骨密度の改善と骨折リスクの減少の両方の根底にあります。

重要なことに、ホルモン療法を受けている女性の冠動脈疾患および乳がんの発生率の増加が懸念されているため、ビスフォスフォネートのこの役割は、ウィメンズヘルスイニシアチブ(WHI)のエストロゲンおよびプロゲステロン部門の早期終了によって間接的に突き止められた。 ほとんどの開業医および患者にとって、WHIおよびエストロゲンが骨折の予防に非常に効果的であるという以前の研究で提供された強力な証拠にもかかわらず、WHIの結果はホルモン補充療法による閉経後骨粗鬆症の治療の実践を効果的に制限した。

経口ビスホスホネートの中で、アレンドロネートとリセドロネートの両方が、椎骨の骨折数と股関節部骨折の進行、骨粗鬆症の閉経後女性の身長喪失を減らすことが決定的に証明されています。使用されたサンプルサイズの見積もりでは、非椎骨骨折または股関節骨折に対する効果を検出するのに十分な力が得られなかったが、経口およびIV製剤は、椎骨骨折のリスク24のみを減少させることが実証されている。 26年のビスホスホネート治療後の既知の骨粗鬆症の閉経後女性における椎骨、股関節、および非椎骨部位の相対的な骨折リスクの減少を表で比較しています。

骨密度(BMD)の明らかな変化(二重エネルギーX線吸収測定法[DXA]によって測定)の前に骨折発生率の減少が起こることから、既存の骨格微細構造の安定化または骨代謝回転の減少は骨折リスクの減少に十分であることが示唆される。 31 mgを10年間投与したアレンドロネートの使用は忍容性が高く、有害な骨格転帰とは関連していなかった。10ビスホスホネート療法が使用されたほぼすべての骨粗鬆症試験は閉経後女性を対象とした。低骨量または骨粗鬆症のどちらの患者もビスフォスフォネート療法に対して同様の反応を示した。32– 33

骨折介入試験長期延長では、大腿骨頸部低BMD(必ずしもDXA定義骨粗鬆症ではない)の閉経後女性を1日1回アレンドロネートで5年間治療した後、アレンドロネートまたはプラセボを追加5年間投与するよう無作為化した。 臨床的には比較的小さいが、アレンドロネート療法を中止した女性は、治療を継続した女性と比較して、統計的に有意なBMDの減少およびそれに伴う骨代謝回転の生化学的マーカーの増加を示した。 しかしながら、プラセボ群では臨床的脊椎骨折のリスクがわずかに(統計的に有意)高い(絶対リスク、36%)が、これは一次または二次試験のエンドポイントではなかった。 主要評価項目としての中止後の骨折評価または他のビスホスホネートのアレンドロネート中止の正式な研究では、閉経後骨粗鬆症の少なくとも一部の患者にとって、ビスホスホネート療法の期間後に休薬期間が合理的であることはまだ確立されていない。 。

初期の研究では毎日ビスホスホネート投与を使用した。 最近の研究では、毎週(アレンドロネートとリセドロネート)または毎月(イバンドロン酸、さらに最近ではリセドロネート×NUMX)の投薬に焦点が当てられており、レジメンは各薬品の毎日の投薬と薬力学的に同等であると考えられています。 しかし、断続的な週1回または月1回の経口ビスホスホネート療法を用いたこれまでのすべての研究は、有効性の決定のために、一次骨折結果よりもむしろ骨吸収の生化学的マーカーまたはBMAの変化などの代理マーカーに頼っている。 対照的に、経口イバンドロネートを37ヶ月ごとに12用量で一日おきに投与したBONE試験では、断続的投与である3で椎骨骨折を軽減したが、この投与レジメンは閉経後骨粗鬆症の治療に対してFDAにより承認されていない。 それにもかかわらず、断続的な毎週または毎月の治療は骨折予防と生物学的に同等であると考えられており、標準治療となっています。

つい最近、イバンドロネートとゾレドロン酸の両方が閉経後骨粗鬆症を治療するためのIV投与に承認されている。 イバンドロネートが四半期投与に承認されているのに対し、ゾレドロン酸は年1回投与に承認されています。 3年の健康転帰および1年に1回のゾレドロン酸による減少した発生率(HORIZON)の研究期間中、ゾレドロン酸の年間IV投与は椎骨(70%減少)、股関節(41%減少)、および非椎骨(25)の有意な減少をもたらしたさらに、腰椎、股関節、および大腿骨頸部でのBMDの有意な増加を伴う骨折。さらに、外科的股関節骨折修復の14日以内およびその後の1年ごとのIVゾレドロン酸の投与は、任意の発生率を低下させることが最近示された。 90さらに、少なくとも35年間毎週アレンドロネートで治療された患者では、年間ゾレドロン酸への切り替えは、アレンドロネート継続と比較して劣っていなかったが、年間投与患者に好まれていた。28閉経後骨粗鬆症またはafの管理のためにIV製剤が好ましいビスホスホネート製剤になるかどうか 股関節骨折は不明です。 それにもかかわらず、アドヒアランスまたは胃腸耐性が経口療法に対する障壁である場合、または患者がIVビスホスホネート治療の比較的便利さを好む場合、IVビスホスホネート送達が特に有用であることは明らかである。

最後に、いくつかの研究は、骨粗鬆症の管理のためのビスフォスフォネート治療の、骨格活性を有する他の薬理学的作用物質と組み合わせた最適なタイミングに焦点を合わせてきた。 ビスホスホネートをエストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターラロキシフェンと併用すると、ビスホスホネート単独での治療よりもBMDがわずかに大きく増加するが、骨折率に関する良好な臨床試験データはこれらの併用の日常的使用を支持するものではない。組み換え全長40,41 – 1ヒト副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTHフラグメント84 – 1(テリパラチド)のいずれかを投与されている患者。一般に、以前のビスホスホネート治療は、PTH誘発同化骨格反応を鈍くするように見える。ビスフォスフォネートとPTHまたはテリパラチドのどちらかを使用した治療。34最初のPTH治療を受けた患者に最も強い骨格同化作用が見られ、その後ビスホスホネート治療で維持される。

グルココルチコイド誘発性および移植関連骨粗鬆症

ビスホスホネートが閉経後骨粗鬆症の治療のための主な治療的選択となったのに対して、グルココルチコイド療法が骨量減少をもたらすことを認識している人はほとんどいない。 最近の研究で、長期のグルココルチコイド療法を受けているほとんどの患者は、定期的なBMD評価も骨粗鬆症治療薬の処方も受けていないことがわかりました。49ビスフォスフォネートがグルココルチコイドまたは移植を受ける患者の骨量減少を制限するのに非常に有効である。 最近の研究は、少なくとも7.5 mgのプレドニゾンの1日量を受けている患者において、アレンドロネートがビタミンD3類似体アルファカルシドールよりも効果的に骨量減少を予防したことを示しています。骨折の既往のある人、関節リウマチのある人、高用量のグルココルチコイドを服用している人、ビスフォスフォネート療法は費用対効果が高いです。50

したがって、リセドロネートは、GIOの予防と治療の両方、およびGIOの治療とアレンドロネートの両方で米国で承認されています。 カルシウム摂取量とビタミンD摂取量が適切な場合は、どちらもより効果的です。 同様に、パミドロネートまたはイバンドロネートのいずれかを用いたIV治療は、グルココルチコイド療法である52,53による骨格喪失を制限することが示されているが、どちらもまだこの適応症について承認されていない。 特に、複数の研究が、経口およびIVビスフォスフォネート療法の両方が固形臓器54-58または骨髄移植で頻繁に起こる骨量減少を制限することができることを証明しています。59-62

最後に、最近の研究では、テリパラチドで治療したGIO患者は、18ヶ月の間に毎日アレンドロネートを受けた患者よりも腰椎BMDが大きく増加し、新しい椎骨骨折が少なかったことが示されました。長期のグルココルチコイド治療を受けている確立された骨粗鬆症患者のための選択の選択は未知のままである。

不動性骨粗鬆症およびその他の急性骨量減少の原因

最近の脊髄損傷または脳血管事象を有する患者などの固定化患者は、骨の急速な喪失を経験し、骨折、高カルシウム血症、およびしばしば腎結石症のリスクの実質的な増加をもたらす。 経口(アレンドロネート)64およびIV(パミドロネート)65ビスホスホネート治療の両方が、この骨量減少を軽減し、骨吸収の生化学的マーカーを低下させることが示されています。 しかしながら、これら両方の薬物を用いて行われた臨床試験の数は少ないままである。 したがって、骨折発生率、腎結石症の発生率、および長期的な安全性はまだ決定されていない。

固定化後に起こる全身性骨量減少とは異なり、関連するインプラントのゆるみを伴う急性局所性骨周囲骨量減少は、セメントレス人工股関節全置換術を受ける患者において頻繁に起こる合併症である。 インプラントの完全性の維持に対するビスホスホネート治療の長期的な効果はまだ報告されていないが、アレンドロネート66とリセドロネート67はどちらもこの大腿近位部の急性の末梢骨周囲骨量減少を軽減する。

骨のパジェット病

閉経後骨粗鬆症は破骨細胞活性の増加による全般的な骨損失を特徴とするのに対し、骨のパジェット病は1以上の無秩序な骨リモデリングの領域を含み、破骨細胞媒介骨吸収の加速に続いて不完全な骨芽細胞媒介骨沈着が生じます。形成不良の織骨および層状骨の多くは、しばしば、痛み、骨折、および体重を支える長骨の湾曲、頭蓋骨の肥大、または他の多くの骨格変形を含む重度の変形をもたらします。 骨のパジェット病の治療の礎石として、ビスフォスフォネートは疾患の根底にある骨吸収の増加を大幅に抑制し、一般に疾患活動性の監視に使用される血清アルカリホスファターゼレベルの正常化につながります。 経口(アレンドロネート68およびリセドロネート69)およびIV(パミドロネート70および最近承認されたゾレドロン酸71)ビスホスホネートはすべて、骨のパジェット病の治療のためにFDAで承認されており、以前のFDAで承認された治療法にほぼ取って代わりました(更新不-窒素含有ビスホスホネートおよびカルシトニン)破骨細胞活性を抑制する能力が優れているため。

悪性腫瘍のビスフォスフォネート

多くの癌は骨向性であり、骨格に転移する(乳房、前立腺、肺、または腎臓の原発悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない)か、主に骨髄内で増殖する(多発性骨髄腫)。骨痛、骨格破壊、および病的骨折。 実際、骨格は転移性疾患の最も一般的な部位であり、進行がん患者の90%以上が骨格病変を発症します。73

乳癌

骨に転移した乳がん患者の場合、パミドロネート、74–76ゾレドロン酸のIV製剤による治療 、77,78およびibandronate79は、骨格の痛みを大幅に緩和し、骨格の合併症を軽減することが示されています。 経口窒素含有ビスホスホネートのうち、イバンドロネート(50 mgの1日投与量で与えられる)のみが、骨痛の軽減と乳癌の骨格合併症の制限に有効でした。

ビスホスホネートの使用が乳がんの女性の治療において補助的な役割を果たすが骨格転移の証拠はないかどうかは現在のところ不明であるが、2年間クロドロネートを受けた臨床的に制限された手術可能な乳がんの女性は統計的に有意な減少を示したという挑発的な発見によって示唆されている乳がんのホルモン療法を受けている女性に対するビスフォスフォネート療法はあまり注目されていないが、骨代謝回転を制限する重要な役割骨格の完全性を維持すること(特に薬理学的エストロゲン欠乏症が導入された閉経前女性の間)は、最近になって高く評価されています。ZNMX多数の利用可能な薬理学的卵巣切除療法に対応する最適ビスホスホネート管理戦略は決定されない エドロン酸(6 mg IV毎82ヶ月投与)83は、ホルモン感受性乳がんの内分泌療法を受けている閉経前女性の骨量減少を予防することが最近証明されました。 同様に、早期ホルモン依存性乳がんの閉経後女性では、毎週経口リセドロネートがアロマターゼ阻害剤療法を受けている人の骨量減少を予防することが最近示されました。

前立腺がん

乳がんは溶骨性病変を特徴としますが、前立腺がんの骨格転移は骨芽細胞性と説明されています。 転移性前立腺がんにおける骨吸収増加の役割が最近認識されました。86ビスホスホネートのうち、ゾレドロン酸のみが骨格を減少させることが実証されています 骨関連 ホルモン不応性前立腺がんの男性におけるイベント、87,88年のプラセボと比較して11%の絶対リスク低減を伴う2。

化学的ホルモン除去術を受ける女性と同様に、アンドロゲン除去療法を受けているホルモン反応性前立腺癌の男性は、慎重なビスホスホネート使用の恩恵を受けることができます。 ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト療法を受けた非転移性前立腺癌の男性では、IVパミドロネート療法が股関節と脊椎の両方で骨量減少を予防したのに対し、89は1年間用量のIVゾレドロン酸で脊椎と股関節の両方の増加をもたらすことが最近示されましたBMD(プラセボを投与された患者に見られる減少よりもむしろ)。 これらの結果は、年間IVビスホスホネート治療が男性ホルモン欠乏男性90の骨格完全性を維持するための有用な補助剤であり、91 mgの1日量で経口リセドロネートも最近示された結果と同様であることを示しています。腰部でのBMDの減少を防ぎ、腰椎での2.5%の増加と関連していた。4.9

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫では、骨髄腔内での悪性形質細胞のクローン増殖により、骨溶解と骨格破壊が起こり、疾患に関連する罹患率の多くを占めます。 複数の研究により、パミドロネートとゾレドロン酸の両方が、高カルシウム血症と骨格の発生率の減少に重要な緩和的役割を持っていることが示されました 骨関連 骨髄腫に関連するイベント、93–95は、骨髄腫関連骨疾患を予防および治療するために、ビスフォスフォネートを現在の治療の中心に置いています。 現在、くすぶり型骨髄腫、骨疾患を伴わない骨髄腫、または意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症の患者に対するビスホスホネート療法をサポートするデータはなく、骨髄腫関連骨格疾患の管理に推奨される経口ビスホスホネート療法もありません。

多発性骨髄腫患者がビスホスホネート治療を受けているすべての腫瘍学患者の中でONJの発生率が最も高いことを考えると、ビスホスホネートの選択、投与量、および治療期間はかなりの議論の焦点となっています。 Oncology96、さらに最近では、進化する文献の包括的なレビューに基づいた、メイヨークリニック骨髄腫グループ97からの合意声明。 Mayoの合意声明では、患者が寛解を達成し、それ以上の骨髄腫治療を必要としない場合、2年後に中止することで、パミドロネートの毎月の注入(ゾレドロン酸投与患者におけるONJのリスクが高いと認められるため)が好まれた。 それでも積極的な治療が必要な場合は、パミドロネートを3ヶ月ごとの短いスケジュールで続けることができます。 国際骨髄腫ワーキンググループはメイヨーの合意声明に一般的に同意したが、グループは患者が臨床寛解の1年になった後にパミドロネート療法を中止することができ、投与スケジュールの短縮は示されなかったことを示唆した。骨髄腫性骨疾患への薬理学的アプローチの重要な側面、それらの最適な使用に関する疑問は残っています。

その他の悪性腫瘍

腎細胞癌などの骨への転移頻度が低い他の悪性腫瘍でのビスフォスフォネートの使用は、発症および進行を遅らせることが実証されています 骨格 疾患、99は、骨格に影響を与えると一般に考えられていない臨床状態の患者もビスホスホネート療法の恩恵を受けることができることを示唆しています。 ただし、現時点では、限られたデータのサポート ルーチン 他の悪性腫瘍に対するビスホスホネート療法の使用。

子供のためのビスフォスフォネート療法

ビスフォスフォネートは成人で最も広く使用されてきましたが、過去10年間で、通常はI型コラーゲンの遺伝子の変異から生じる骨量の減少と重度の脆弱性を特徴とする遺伝性骨格障害であるOIの治療の主力となりました。 Glorieux100により環状IVパミドロネート(3から2ヶ月毎に4 mg / kgの月用量で9日周期で与えられる)で開発された治療法が最もうまく使用され、皮質厚さの88%増加、46%をもたらした。骨梁体積の増加、101および機能的状態の実質的な改善。 最近では、経口アレンドロネートがBMDの大幅な増加につながり、小児に影響を与えるOIの骨折を制限できることが実証されています。XIUMX– 102ビスフォスフォネートによるOIの骨折の正確なメカニズムは不明ですが、骨生検標本の組織形態計測分析ビスフォスフォネートは、破骨細胞が仲介する骨吸収を特異的に阻害することにより、骨形成骨芽細胞をより長時間にわたって推定することを可能にすると推定されている。異常なコラーゲンマトリックスの状況にもかかわらず、骨形成を促進する。 確かに、パミドロネート治療を受けたOI患者からの腸骨稜生検標本の組織形態計測分析は、皮質厚および小柱の数の増加を示したが、小柱厚の増加は示さなかった。

ビスフォスフォネート治療は小児のOIに対して十分に確立されているが、ビスフォスフォネートが慢性疾患に続発する骨粗鬆症の小児(嚢胞性線維症、若年性慢性関節リウマチ、神経性食欲不振など)で使用される場合やけどをした人 二次性骨粗鬆症の小児および青年に対するビスフォスフォネート療法の最近の系統的レビューでは、ビスフォスフォネートを標準療法として支持するのに利用できる証拠は少なすぎると結論づけられている。小児におけるあらゆる形態の骨粗鬆症を診断し治療するための明確なガイドラインを作成する。

最後に、ビスフォスフォネートの骨格半減期が長く、パミドロネートが投与後8年までに尿検体中に見られるという証拠を考えると、思春期または10代以内に生殖成熟に達する少女のビスフォスフォネート治療を検討するとき109ケアは正当化される治療の。 現在のところ、限られた事例データのみが、胎児発育中の長期パミドロネート110または他のビスホスホネート治療の安全性を評価している。

Dr Jimenez White Coat

臨床診療におけるビスホスホネートは、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨転移、多発性骨髄腫、およびその他の脆弱な骨を伴う健康問題の治療に利用されています。 ビスフォスフォネートは閉経後骨粗鬆症に対する第一選択治療の一つとして推奨されていますが、研究は以前にこのクラスの薬物/薬物療法の悪影響について論じています。 患者が怪我や症状の治療法について医療専門家に相談することは不可欠です。

Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

ビスフォスフォネート療法に関連する臨床的懸念

顎骨壊死

ビスホスホネートの使用に関連する潜在的な有害な臨床事象の中で、ONJよりも大きな注目を集めているものはありません。 Wooらがレビューしたように、111のほぼすべてのONJ症例(94%)は、腫瘍性疾患に対して高用量のビスホスホネートIV(主にゾレドロン酸とパミドロネート)を投与された患者で報告されています。 有病率 in 骨髄腫患者は7%から10%の範囲でしたが、乳がん患者の4%までがONJ.111,112を発症しましたが、最近では、骨髄腫患者の投与スケジュールが短縮され、ビスフォスフォネートが1年間毎月投与され、その後、3か月ごとに、毎月のビスホスホネート注入と比較してONJの発生率が低下することが示されました。

ONJの発生率は1腫瘍患者あたり10から100と推定されるが、ONJのリスクは骨粗鬆症のための経口ビスホスホネート治療を受けている患者の間でかなり低く、1患者治療における10,000から1の推定発生率関連する危険因子は、悪い口腔衛生、歯科治療または義歯の使用歴、および高IVビスフォスフォネート用量への長期暴露であると思われる。100,000併用化学療法またはグルココルチコイドの使用がONJのリスクの増大は不明である。114ONJのケアは、確立されると、ほとんどの場合支持的であり、必要に応じて消毒口腔洗浄剤、抗生物質、および限定的な外科的創面切除術を伴う。単一の悪性腫瘍またはビスホスホネートに対して確立された、口腔を含む歯科衛生への慎重な注意 ビスフォスフォネート開始前と治療中の両方で、活発なまたは予想される歯の問題についての健康診断が最優先であると思われます。

ビスホスホネートの使用とONJの発症は一時的に関連しているが、因果関係は同定されていない。 したがって、ビスフォスフォネート療法とONJの関連が2003,119で最初に報告されて以来開発されてきた急成長している科学文献にもかかわらず、多くの基本的な疑問が未解決のまま残っています。 このプロセスの最初のステップとして、米国骨塩鉱物学会によって召集されたタスクフォースは最近、健康診断によって8週間以内に治癒しない顎顔面領域の露出骨の存在としてONJの標準化された定義を提供した。真の罹患率、危険因子、予防と治療の両方に対する臨床的アプローチに関する情報が現在不足していることを考えると、臨床前臨床試験と同様に前臨床基礎試験と臨床試験はどちらも患者を増加させるために必要である。 ONJの発症リスク、そしてビスフォスフォネート療法とONJの関連性をより完全に理解する。

心房細動

ONJに対する懸念に加えて、最近明らかになったビスホスホネート療法に関する他の懸念は、心房細動である。 患者が毎年IVゾレドロン酸で治療されたHORIZON Pivotal Fracture Trialでは、重篤な心房細動の発生率の統計的に有意な増加(入院または身体障害をもたらすまたは生命を脅かすと判断される事象として定義される)が認められた。この電気生理学的異常の病因は不明です。 他のビスホスホネート製剤が心房細動の増加率と関連しているかどうかは現在のところ不明であるが、重要な骨折介入試験14および大集団ベースの症例対照研究120からの最近の事後分析データはアレンドロネート投与とわずかに増加した大規模な集団ベースの症例対照研究では心房細動またはアレンドロネート使用によるばたつきのリスクの増加の証拠は示されていないが、心房細動の発生はリセドロネートを受けている患者にまで及ぶとは思われない、股関節部骨折後にIVゾレドロン酸を投与されたHORIZON Recurrent Fracture Trial試験でも心房細動の増加率は見られませんでした。明らかに、ビスフォスフォネート使用と心房細動の潜在的な関係を検討するさらなる研究が正当化されます。臨床医と患者の間の関係 現在は、ビスフォスフォネート治療の開始を検討中または検討中です。

骨代謝回転の過剰抑制

ビスホスホネートは破骨細胞活性を阻害するため、長期にわたるビスホスホネート治療は、骨リモデリングの過剰抑制、骨格の微細骨折を修復する能力の低下、および骨格の脆弱性の増大を特徴とする「凍結骨」をもたらすという懸念があった。 高用量のビスフォスフォネート治療を受けたイヌでは微小骨折の発生率が増加しているが、124は経口またはIVビスフォスフォネート治療を受けた閉経後の女性では一般的ではないようである。それにもかかわらず、関連する骨折が報告されている。それでも、閉経後骨粗鬆症に対するビスフォスフォネート療法の最適な期間、およびビスフォスフォネートが使用される他のほぼすべての状態は不明のままである。

低カルシウム血

ビスホスホネート投与後の低カルシウム血症は、最も頻繁にはIV注入後に起こり、以前は認識されていなかった副甲状腺機能低下症、128腎機能障害の破骨細胞媒介骨吸収率の高い患者(例:骨129または相当な骨格腫瘍量130の患者)に起こりうる。 131治療は主に支持的で、必要に応じてカルシウムとビタミンDを補給します。

急性炎症反応

最初の窒素含有ビスホスホネート注入を受けている患者の約10%〜30%は、最も一般的には、関連する筋肉痛、関節痛、頭痛、およびインフルエンザ様症状を伴う一過性発熱を特徴とする急性期反応を経験する。 この速度は、その後の各注入で半分以上減少し、その結果、HORIZON試験における3回目の注入後にXNUMX%の速度が見出された。XNUMX急性期反応は、末梢血による炎症誘発性サイトカイン産生の結果であると考えられる。 cells.2.8ヒスタミン受容体拮抗薬または解熱薬による前治療は、かかりやすい患者の症状の発生率および重症度を軽減することができます。 時折コルチコステロイドが有益です。

医師が知っておくべきビスホスホネート療法の比較的まれな副作用は、眼の炎症(結膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、および強膜炎)です。 この合併症は、経口およびIVビスホスホネート療法の両方で起こることがわかっています。 今日までの最大の遡及的研究では、経口リセドロネートで治療された患者で約0.1%の発生率が見られました。133幸い、眼の症状は通常ビスホスホネート中止後数週間以内に消散します。

激しい筋骨格痛

すべての経口およびIVビスフォスフォネート製剤は処方中の潜在的な悪影響として筋骨格痛を挙げていますが、米国FDAは最近、ビスフォスフォネート療法の開始後の任意の時点で起こりうる重度の無力な筋骨格疼痛の可能性を強調する警告を発表しました。激しい筋骨格痛は前述の急性期反応とは異なっていた。 134よりも少ない症例が合計でアレンドロネートの晩期120およびリセドロネートの中期2002によって報告されていた。2003現時点では、この有害事象の危険因子と発生率の両方は不明である。

ビスフォスフォネート療法のその他の潜在的な合併症

経口およびIVビスホスホネート療法の使用に関連する他の合併症はよく認識されています。 食道の炎症やびらんは経口ビスフォスフォネート療法、特に胃食道逆流症や食道狭窄が知られている患者に起こります。 経口ビスフォスフォネートにもよりますが、コップ一杯の水で摂取した後30から60の姿勢で厳密に維持すること、および毎日の服用ではなく毎週の服用によって、副作用の危険性が制限される可能性があります。 経口ビスホスホネートに耐えることができない患者のために、IV製剤(前述のように)は現在FDA承認されており、胃食道刺激に関連していない。

中等度から重度の腎機能不全の患者に対しては、ビスホスホネート投与量と注入速度を調整する必要があります。 クレアチンクリアランス値が30 mL / min未満の患者に使用する場合は、ビスフォスフォネートを慎重に使用する必要があります。 特にIV製剤を投与されている患者では、ビスフォスフォネートは腎機能の急速な悪化を招く可能性があります。136,137はおそらく腎臓への局所的蓄積のためです。 IVビスフォスフォネート療法を受けている腎機能不全患者のために、薬物投与の前後両方の腎機能は決定されるべきです。 軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、経口ビスフォスフォネート製剤は、おそらくは消化管全体での吸収が乏しく、短期間のバイオアベイラビリティが限られているために、腎機能のさらなる悪化を招くことはほとんどありません。

未解決の質問

ビスフォスフォネートは、FDAの承認を受けた治療法の適応なしに、他の病状に使用され続けています。 述べたように、これらには、低骨量、偶発的骨折、および長期の不動性を伴う様々な小児科集団が含まれる。 骨折を伴わずに骨折を伴わずにX線撮影骨粗鬆症または骨粗鬆症のいずれかを有する多くの健康な閉経前女性、および今や骨折を伴わない閉経後女性がビスホスホネート療法を受けている。 さらなる研究がこれらの重要な臨床上の疑問に取り組むまで、これらの薬理学的介入で得られる利益またはリスクのいずれかを決定するための十分に管理された臨床試験からの十分なデータが現在不足していることをそのような患者に伝えることは重要です。

カルシウムとビタミンDの役割

ビスフォスフォネート療法を開始することによって患者の骨折を制限するという多くの開業医の善意にもかかわらず、ビスフォスフェート療法を開始する前後の両方で十分なビタミンDおよびカルシウム摂取を保証することの重要性はしばしば見落とされます。 低ビタミンD症はビスフォスフォネート療法も処方されている多くの患者集団の間で一般的であり、日光曝露の制限、食事の摂取量の減少、またはいくつかの腎障害が頻繁にある高齢患者の間で特に一般的です。 このビタミンD不足または欠乏はカルシウムの食物吸収を制限し、二次性副甲状腺機能亢進症および正常カルシウム血症を維持するための骨格カルシウムの喪失につながります。 したがって、骨粗鬆症の高齢女性では、毎週のアレンドロネートに反応して、二次性副甲状腺機能亢進症の持続が腰椎のBMDの増加を鈍くした。138現在入手可能なデータは25-ヒドロキシビタミンDの最適血清レベルに関するコンセンサスを提供しないng / mL(30 nmol / L)以上が一般的に適切であると考えられています。 ビタミンD中毒はレベルが75 ng / mL(150 nmol / L)より高いときにだけ起こります。骨格健康の維持におけるビタミンDの役割のより完全なレビューとビタミンD補充のための勧告については、を参照してください。 Holick.374による最近のレビュー

ビタミンDの欠乏と欠乏が以前に認識されていたよりもはるかに多くの人口に影響を及ぼしていることを理解するにつれて、最適なビタミンDレベルの維持に関するガイドラインは大幅に変更されました。パネルは、カルシウムの最適摂取量は、エストロゲン補充療法を受けている閉経前および閉経後の女性では1994.140 mg / d、エストロゲンを受けていない閉経後の女性では1000 mg / dであると推定されると結論付けました。 1500歳未満の男性は65 mg / dのカルシウムを必要とし、1000歳以上の男性は65 mg / dを必要とすると推定されました。1500National Osteoporosis Foundationの最近の推奨は両方の男性に140 mg / dのカルシウム摂取を示唆しました1000歳から50 mg / dに増加した1200 mg /日まで増加した50。これらの勧告は、医学研究所の食品栄養委員会の勧告と一致している。国立衛生研究所と医学研究所の両方のガイドラインで。141

結論

臨床診療への導入以来、ビスホスホネートは、破骨細胞を介した過剰な骨吸収を特徴とする一連の骨格障害の臨床的ケアを変えてきました。 したがって、ビスホスホネートの十分な情報に基づいた賢明な使用は、慎重に選択された患者に明確な臨床的利益をもたらします。 上回る ビスホスホネートの使用に伴うリスク。 ビスホスホネート療法を受けているすべての患者にとって、適切なカルシウムとビタミンDの摂取の維持は重要です。

謝辞

私達は数字を助けてくれたJames M. Petersonに感謝します。

この記事の作成は、Drake博士へのMayoキャリア開発賞によって支えられました。

Khosla博士はProcter&Gambleから研究支援を受け、Novartisの諮問委員会を務めました。

用語解説

  • ATP - アデノシン三リン酸
  • BMD - 骨密度
  • DXA - 二重エネルギーX線吸光光度法
  • FDA - 食品医薬品局
  • GIO - グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症
  • HORIZON - 年1回のゾレドロン酸による健康上の転帰と発生率の低下
  • IV - 静脈内
  • OI - 骨形成不全症
  • ONJ - 顎骨壊死
  • PPi - 無機ピロリン酸
  • PTH - 副甲状腺ホルモン
  • WHI - 女性の健康への取り組み

脚注

この記事の個々の転載はできません。

上記の記事によると、臨床診療におけるビスホスホネートの利用は医療専門家に骨格疾患のための新しい治療選択肢を提供するが、さらなる研究研究が依然として必要とされている。 国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)から参照される情報。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックだけでなく、脊髄損傷や症状に限定されています。 主題について議論するために、Jimenez博士に尋ねるか、または私達に連絡すること自由に感じなさい 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

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追加トピック:急性腰痛

背中の痛み 障害の最も一般的な原因の1つであり、世界中の仕事で欠場しています。 背部痛は、医師の診察の2番目に多い理由であり、上気道感染症の数だけ多い。 人口のおよそ80%は、一生を通して少なくとも1回は腰痛を経験するでしょう。 脊椎は、他の軟部組織の中で骨、関節、靭帯、および筋肉からなる複雑な構造である。 このため、怪我および/または悪化した状態、例えば 椎間板ヘルニア最終的には、背痛の症状につながる可能性があります。 スポーツ傷害または自動車事故による傷害は、多くの場合、背痛の最も頻繁な原因であるが、時には最も単純な運動は痛い結果をもたらすことがある。 幸運なことに、カイロプラクティックケアのような代替治療の選択肢は、脊柱調節と手作業による腰痛の緩和に役立ち、究極的には疼痛緩和を改善する。

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重要なトピック:股関節痛カイロプラクティック治療