ミトコンドリア機能におけるNrf2の新たな役割 テキサス州エルパソ
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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ミトコンドリア機能におけるNrf2の新たな役割

酸化剤は一般に、細胞分裂、炎症、免疫機能、自食作用、およびストレス反応を含む、人体における必須の過程を調節するために制御された方法で産生される。 しかしながら、これらの酸化剤の制御されていない生成は、一因となり得る。 酸化的ストレス細胞機能に影響を及ぼし、毒性、慢性疾患の発症につながります。 癌。 人体の保護的な抗酸化メカニズムは、細胞の酸化剤に対する反応を制御する一連の重要な経路によって調節されています。 核因子赤血球2関連因子は、別名Nrf2として知られており、酸化剤に対する細胞耐性の新たな制御因子です。 以下の記事の目的は、ミトコンドリア機能におけるNrf2の新たな役割を議論し実証することです。

抽象

転写因子NF-E2 p45関連因子2(Nrf2;遺伝子名NFE2L2)は、酸化防止剤、抗炎症剤、解毒酵素などの細胞保護タンパク質の多様なネットワークの遺伝子発現を調節することにより、ストレス条件下での適応と生存を可能にします。損傷を受けた高分子の修復または除去を助けるタンパク質として。 NrfXNUMXは、グルタチオン、チオレドキシン、およびNADPHの生合成、利用、および再生を調節すること、ならびにミトコンドリアおよびNADPHオキシダーゼによる活性酸素種の産生を制御することによって、細胞レドックス恒常性の維持に重要な役割を果たしている。 恒常性条件下では、Nrf2はミトコンドリア膜電位、脂肪酸酸化、呼吸のための基質(NADHおよびFADH2 /コハク酸)の利用可能性、およびATP合成に影響を与えます。 ストレスまたは成長因子刺激の条件下で、Nrf2の活性化は、脱共役タンパク質2の転写アップレギュレーションを介してミトコンドリアにおける増加した活性酸素種産生に対抗し、核呼吸因子3およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベータ1αのレベルを維持することによってミトコンドリア生合成に影響を及ぼす。プリンヌクレオチド生合成を促進することによってと同様に。 天然に存在するイソチオシアネートスルフォラファンのような薬理学的NrfXNUMX活性化剤は、酸化剤が仲介するミトコンドリアの透過性遷移孔の開口およびミトコンドリアの膨潤を阻害する。 興味深いことに、もともと次のように設計された合成1-ジフェニル-2-トリアゾール化合物 Nrf2 活性化因子は、ミトファジーを促進し、それによって全体的なミトコンドリア恒常性に寄与することが見出された。 このように、Nrf2はミトコンドリアの構造的および機能的完全性を支持することにおいて著名なプレーヤーであり、そしてこの役割はストレス条件下で特に重要である。

キーワード: 生体エネルギー論、細胞保護、Keap1、ミトコンドリア、Nrf2、フリーラジカル

特徴

  • Nrf2は、細胞の酸化還元恒常性を維持するのに重要な役割を果たしています。
  • Nrf2はミトコンドリア膜電位とATP合成に影響を与えます。
  • Nrf2はミトコンドリア脂肪酸酸化に影響を与えます。
  • Nrf2はミトコンドリアの構造的および機能的完全性を支持する。
  • ミトコンドリア機能が低下した場合、Nrf2活性化剤は有益な効果を発揮します。

概要

転写因子NF-E2 p45関連因子2(Nrf2;遺伝子名NFE2L2)は、多様な細胞保護活性を有するタンパク質をコードする遺伝子のネットワークの発現を調節する。 Nrf2自体は、主にタンパク質安定性のレベルで制御されています。 基本的な条件下では、Nrf2は持続的なユビキチン化とプロテアソーム分解を受ける短寿命のタンパク質です。 NrfXNUMXの分解に寄与する3つの既知のユビキチンリガーゼ系がある。 歴史的に、最初に発見されたNrf2の負の調節因子は、ケリン様ECH関連タンパク質2(Keap1)[1]、Cullin 1(Cul3)/ Rbx3ユビキチンリガーゼ[1]、[[2]、[3]であった。 4]。 Keap1はユビキチン化とプロテアソーム分解のためにNrf2を標的とするために非常に効率的な周期的メカニズムを使用し、その間にKeap1は連続的に再生され、サイクルが進行することを可能にする(1A)[5]。 Nrf2は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK)3 /β-TrCP依存性Cul1ベースのユビキチンリガーゼ[6]、[7]によっても媒介される分解を受ける。 ごく最近になって、小胞体ストレス条件下で、Nrf2はユビキチン化され、E3ユビキチンリガーゼHrd1 [8]によって仲介される過程で分解されることが報告された。

図XNUMX KeapXNUMXを介したNrfXNUMXの分解の周期的逐次結合および再生モデル。 (A)NrfXNUMXは、遊離のKeapXNUMX二量体に最初に結合する:最初にその高親和性ETGE(赤い棒)結合ドメインを通して、そして次にそのその低親和性DLG(黒い棒)結合ドメインを通して。 タンパク質複合体のこの立体配座において、Nrf2はユビキチン化を受け、そしてプロテアソーム分解の標的とされる。 遊離のKeapXNUMXが再生され、新たに翻訳されたNrfXNUMXに結合することができ、そしてサイクルが再び始まる。 遊離のKeapXNUMXは再生されず、そして新しく合成されたNrfXNUMXは蓄積しそして核に移動する。

ユビキチンリガーゼ基質アダプタータンパク質としての役割を果たすことに加えて、Keap1は、Nrf2(インデューサーと呼ばれる)の広範な小分子活性化剤のセンサーでもあります[9]。 インデューサーは、Keap1 [2]、[1]内の特定のシステイン残基を化学的に修飾することによって、または直接Keap10:Nrf11結合インターフェース[1]、[2]を破壊することによって、Keap12を介したNrf13の分解サイクルを阻止する。 その結果、Nrf2は分解されず、転写因子は蓄積して核に転座し(図1B)、そこで小さなMafタンパク質とヘテロ二量体を形成する。 その標的遺伝子の上流の調節領域である抗酸化応答要素に結合する。 そして転写[14]、[15]、[16]を開始します。 一連のNrf2標的は、生体異物代謝の酵素を含む多様な細胞保護機能を有するタンパク質、抗酸化および抗炎症機能を有するタンパク質、およびプロテアソームサブユニット、ならびに細胞酸化還元恒常性を調節し中間代謝に関与するタンパク質を含む。

Nrf2:セルラレドックスHのマスターレギュレータオメオスタシス

細胞酸化還元恒常性の主な調節因子としてのNrf2の機能は広く認識されている。 γ-の触媒サブユニットと調節サブユニットの両方の遺伝子発現グルタミルシステイン 還元型グルタチオン(GSH)の生合成における律速段階を触媒する酵素であるリガーゼは、Nrf2 [17]によって直接調節されている。 シスチンを細胞に移入する系xc-のxCTサブユニットもまた、Nrf2 [18]の直接的な転写標的である。 細胞内では、シスチンは、GSHの生合成の前駆体であるシステインへの変換を受ける。 GSH生合成におけるその役割に加えて、NrfXNUMXは、グルタチオンレダクターゼXNUMX [XNUMX]、NADPHからの還元等価物を使用してGSHに還元される[XNUMX]の協調的転写調節によって、還元状​​態でグルタチオンを維持するための手段を提供する。 。 必要なNADPHは、4つの主要なNADPH生成酵素、リンゴ酸酵素XNUMX(MEXNUMX)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼXNUMX(IDHXNUMX)、グルコース−XNUMX−リン酸デヒドロゲナーゼ(GXNUMXPD)、およびXNUMX−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ(PGD)によって提供される。 Nrf2によって部分的に転写調節されている(図1)[19]、[20]、[1]、[1]。 奇妙なことに、Nrf1は、細胞質型、ミクロソーム型、およびミトコンドリア型のアルデヒドデヒドロゲナーゼ[1]の誘導性遺伝子発現も調節し、これがNAD(P)Hを生じさせる。 実際、NADPHおよびNADPH / NADP +比のレベルは、それらの野生型(WT)対応物由来の細胞と比較してNrf6ノックアウト(Nrf6-KO)マウスから単離された胚性線維芽細胞において低く、NADPHレベルはNrf6ノックダウン時に減少する。構成的に活性なNrf2 [2]を有する癌細胞株。 予想通り、GSHのレベルはNrf21が破壊された細胞ではより低い。 逆に、遺伝的または薬理学的手段によるNrf22活性化は、GSH上方制御[23]、[24]、[2]をもたらす。 重要なことに、Nrf25はチオレドキシン[2]、[2]、チオレドキシンレダクターゼ2 [2]、[26]、[2]、[2]、およびスルフレドキシン[27]の遺伝子発現も調節する。酸化された蛋白質のチオールの減少のため。

図2急速に増殖する細胞の代謝におけるNrf2の役割。 NrfXNUMXは、酸化的アーム[すなわち、グルコース−XNUMX−リン酸デヒドロゲナーゼ(GXNUMXPD)およびXNUMX−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ(PGD)]および非酸化的アーム[すなわち、トランスアルドラーゼXNUMX(TALDOXNUMX)およびトランスケトラセレン(transkolase)の両方をコードする遺伝子のポジティブレギュレーターである。ペントースリン酸経路のTKT)。 G2PDとPGDはNADPHを生成します。 Nrf6は、他の2つのNADPH生成酵素、リンゴ酸酵素6(ME6)とイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)の遺伝子発現も調節します。 de novoプリン生合成経路への進入を触媒するホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ(PPAT)の遺伝子発現もまた、Nrf6によって積極的に調節され、同様に決定的な役割を果たすミトコンドリア酵素である2(MTHFD1)の発現もそうである。デノボプリン生合成のための一炭素単位の提供。 ピルビン酸キナーゼ(PK)は、NrfXNUMXによって負に調節されており、解糖中間体の蓄積、ならびにGXNUMXPDとともに、ペントースリン酸経路を介した代謝産物チャネリング、ならびに核酸、アミノ酸、およびリン脂質の合成を促進すると予想される。 Nrf1は、ATP-クエン酸リアーゼ(CL)の遺伝子発現を負に調節します。これにより、ミトコンドリア利用のためのクエン酸または(IDH1のための)クエン酸の利用可能性が高まる可能性があります。 赤と青はそれぞれ正と負の制御を示します。 ミトコンドリアは灰色で表示されます。 代謝物の略語:G − XNUMX − P、グルコースXNUMX−ホスフェート。 F − XNUMX − P、フルクトースXNUMX−ホスフェート。 F − XNUMX − BP、フルクトースXNUMX−ビスホスフェート。 GA − XNUMX − P、グリセルアルデヒドXNUMX−ホスフェート。 XNUMX − PG、XNUMX−ホスホグリセレート。 PEP、ホスホエノールピルビン酸。 XNUMX − P − G1、XNUMX−ホスホグルコノラクトン。 XNUMX − PG、XNUMX−ホスホグルコン酸塩。 R − XNUMX − P、リブロースXNUMX−ホスフェート。 PRPP、XNUMX−ホスホリボシル−α − XNUMX−ピロリン酸。 THF、テトラヒドロ葉酸塩。 IMP、イノシン一リン酸。 AMP、アデノシン一リン酸。 GMP、グアノシン一リン酸。

細胞酸化還元恒常性の主な調節因子としてのNrf2の決定的な役割を考えると、WT細胞と比較して、Nrf2が破壊された細胞において活性酸素種(ROS)のレベルが高いことは驚くことではない(Nrf2-KO)。 [35] この違いは、酸化ストレスを引き起こす薬剤による攻撃で特に顕著です。 さらに、Nrf2が欠損した細胞は、さまざまな種類の酸化剤の毒性に対してはるかに敏感であり、Nrf2誘導物質によって保護することはできません。これは、同じ条件下で、WT細胞に対して効率的で長期にわたる保護を提供します[29]、[36]。 、[37]。 全体的な細胞酸化還元恒常性に加えて、Nrf2もミトコンドリア酸化還元恒常性の維持に重要です。 したがって、WTと比較して、総ミトコンドリアNADHプールは、KeapXNUMX − KO細胞において有意に増加し、NrfXNUMX − KO細胞において劇的に減少する[XNUMX]。

生細胞イメージングを使用して、我々は最近、WT、Nrf2-KO、またはKeap1ノックダウン(Keap1-KD)マウスから分離された初代神経膠ニューロン共培養および脳組織切片におけるROS産生の速度をモニターした[38]。 予想通り、ROS産生速度は、それらのWT対応物と比較してNrf2-KO細胞および組織においてより速かった。 しかしながら、WTとKeap1-KD遺伝子型の間の差異の大きさはWTとNrf1-KOの間のそれよりも小さいが、WTと比較して、Keap2-KD細胞はより高いROS産生率を有するという予想外の観察を行った。 。 次に、脳の病理に関与している2つのNADPHオキシダーゼ(NOX)アイソフォームの触媒サブユニットであるNOX2とNOX4のmRNAレベルを分析し、Nrf2欠損の条件下でNOX2が劇的に増加するのに対して、Nrf4は上方調節されるより少ない程度ではあるが、構成的に活性化されている。 定量的には、変異マウスからの細胞および組織における上方制御の規模は、対応するROS産生の増加と平行している[2]。 興味深いことに、Nrf38はNADPHオキシダーゼを調節するだけでなく、肺上皮細胞および心筋細胞で示されるように、NADPHオキシダーゼによって産生されるROSはNrf2を活性化することができる[2]、[39]。 さらに、ごく最近の研究は、Nrf40のNADPHオキシダーゼ依存性活性化が、慢性的な圧負荷の間の心臓のミトコンドリア損傷および細胞死に対する保護のための重要な内因性メカニズムを構成することを証明した[2]。

NADPHオキシダーゼの触媒活性に加えて、ミトコンドリア呼吸はROSの別の主要な細胞内起源である。ミトコンドリア特異的プローブMitoSOXの使用により、単離された初代神経膠ニューロン共培養における全体のROS生産に対するミトコンドリア起源のROSの寄与を調べた。 WT、Nrf2-KO、またはKeap1-KDマウス[38]から。 予想通り、Nrf2-KO細胞はWTよりもミトコンドリアROS産生率が高かった。 全体的なROS産生についての知見と一致して、KeapXNUMX − KDにおけるミトコンドリアROS産生の割合もまた、WT細胞と比較してより高かった。 重要なことに、ロテノンで複合体Iを遮断することは、WT細胞およびKeapXNUMX − KD細胞の両方においてミトコンドリアROS産生の劇的な増加を引き起こしたが、NrfXNUMX − KO細胞においては効果がなかった。 ピルビン酸添加後のWT細胞におけるミトコンドリアROS産生の予想される増加とは対照的に(NADHの利用可能性を高め、ミトコンドリア膜電位を高め、呼吸を正常化するために)、Nrf1-KO細胞においてROSの産生は減少した。 まとめると、これらの知見は、Nrf1の非存在下では、(i)複合体Iの活性が損なわれている、(ii)複合体Iの活性が損なわれていること、および(iii)複合体の活性が損なわれていることを強く示唆する。ミトコンドリアのROS産生が増加した主な理由の1つは、おそらく複合体IIからの電子の逆流によるものです。

Nrf2はミトコンドリア膜電位と呼吸に影響する

ミトコンドリア膜電位(Δψm)は、ミトコンドリアの健康および細胞の代謝状態の普遍的な指標である。 健康な細胞では、Δψmはミトコンドリア呼吸鎖によって維持されている。 興味深いことに、エストロゲン受容体陰性非腫瘍形成性ヒト乳房上皮MCF10A細胞株における培養ベースのプロテオミクス研究におけるアミノ酸による安定同位体標識は、ミトコンドリア電子伝達鎖成分NDUFA4が(スルフォラファンによる)Nrf2の活性化によりアップレギュレートされることを示した。一方、(Keap2ノックダウンによる)Nrf1の遺伝的上方制御は、シトクロムcオキシダーゼサブユニットCOX2およびCOX4I1 [42]の下方制御をもたらす。 二次元ゲル電気泳動およびマトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を用いた肝臓プロテオームの研究は、NrfXNUMXがATPシンターゼサブユニットα[XNUMX]の発現を調節することを見出した。 さらに、複合体I [XNUMX]の活性の維持に役割を果たすミトコンドリアタンパク質DJ − XNUMXは、薬理学的または遺伝的活性化の神経保護効果ではあるが、NrfXNUMX [XNUMX]、[XNUMX]を安定化すると報告されている。 Nrf2はDJ-43 [1]とは無関係です。 しかしながら、ミトコンドリア機能に対するこれらの観察の結果は調査されていない。

NrfXNUMX欠乏条件下での複合体Iの活性の低下と一致して、基底Δψmは、それらのWT相当物と比較して、NrfXNUMX − KOマウス胚性線維芽細胞(MEF)および培養初代神経膠神経細胞において低い(図XNUMX、挿入図)。 ]。 対照的に、基底Δψmは、NrfXNUMXが遺伝的に構成的に上方制御されている場合(KeapXNUMXのノックダウンまたはノックアウトによって)より高い。 遺伝子型間のΔψmのこれらの差は、呼吸がNrfXNUMXの活性によって影響を受けることを示している。 実際、基底状態における酸素消費量の評価は、WTと比較して、酸素消費量がNrfXNUMX − KOおよびKeapXNUMX − KO MEFにおいて、それぞれ〜XNUMXおよび〜XNUMX%だけ低いことを明らかにした。

図3 Nrf2欠損症の条件下でミトコンドリア機能が損なわれるために提案されたメカニズム。 (1)ME1、IDH1、G6PD、およびPGDのレベルが低下すると、NADPHレベルが低下します。 (2)GSHのレベルも低いです。 (XNUMX)MEXNUMXの低い活性は、ミトコンドリアに入るピルビン酸のプールを減少させ得る。 (XNUMX)NADHの生成はより遅く、複合体Iの活性の低下およびミトコンドリアROS産生の増加をもたらす。 (XNUMX)ミトコンドリアタンパク質におけるFADのFADHXNUMXへの減少もまた減少し、FADHXNUMXからUbQへ、そして複合体IIIへの電子の流れを低下させる。 (3)UbQH1のより遅い形成は、コハク酸デヒドロゲナーゼの酵素活性を低下させ得る。 (XNUMX)増加したレベルのROSは、複合体IIの活性をさらに阻害し得る。 (XNUMX)脂肪酸酸化のより低い効率は、ミトコンドリア呼吸に対する基質利用可能性の減少に寄与する。 (4)解糖は、酸化的リン酸化におけるATP産生の減少に対する代償メカニズムとして強化されています。 (XNUMX)ATPシンターゼは、逆に作用してΔΨmを維持する。 赤と青はそれぞれ上方制御と下方制御を示します。 箱は実験的証拠の入手可能性を意味する。 挿入図は、電位差蛍光プローブテトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM; XNUMX nM)によって可視化されたWTおよびNrfX NUMX −KO皮質星状細胞のミトコンドリアの画像を示す。 スケールバー、5 µm。

遺伝子型間のΔΨmおよび呼吸におけるこれらの差は、ミトコンドリア呼吸に対する基質の利用率によって反映される。 トリカルボン酸(TCA)サイクル(複合体Iの基質NADHの生成を増加させるリンゴ酸/ピルビン酸)または複合体IIの基質であるコハク酸メチルのための基質の適用は、WTおよびKeapXNUMXの両方においてΔψmの段階的増加を引き起こす。 -KDニューロン、しかし増加率はKeap1-KD細胞でより高い。 さらに重要なことに、これらのTCAサイクル基質に対する応答の形状は2つの遺伝子型の間で異なり、それにより基質添加時のKeapXNUMX − KD細胞におけるΔψmの急速な上昇はプラトーではなく急速な低下が続く、異常に速い基質を示唆する。消費。 これらの所見は、WT MEFと比較してKeap1-KOにおける[U-1C50]グルコースの70-hパルス後に観察されたはるかに低い(1〜13%)レベルのリンゴ酸、ピルビン酸、およびコハク酸と密接に一致しているセル[6] NrfXNUMX − KOニューロンでは、ピルビン酸のみがΔΨmを増加させることができるのに対して、リンゴ酸およびコハク酸メチルは軽度の脱分極を引き起こす。 ミトコンドリア基質産生に対するNrf1の効果は、Nrf24がミトコンドリア機能に影響を与える主なメカニズムであるように思われる。 ミトコンドリアのNADHレドックス指数(TCAサイクルにおける複合体IによるNADHの消費とNADPHの産生との間のバランス)は、それらのWT相当物と比較してNrfXNUMX − KO細胞において有意に低く、そしてさらに、それらのプールの再生速度。複合体IVの阻害後(NaCNの使用による)のNADHおよびFADHXNUMXは、変異細胞においてより遅い。

ネズミの脳と肝臓から分離されたミトコンドリアでは、複合体Iまたは複合体IIへの基質の補給は、Nrf2が活性化されると酸素消費速度をより強く増加させ、Nrf2が破壊されると効率を低下させる[35]。 したがって、リンゴ酸はWTと比較してKeap1-KDにおいてより高い酸素消費率を誘導するが、その効果はNrf2-KOミトコンドリアにおいてはより弱い。 同様に、ロテノンの存在下で(複合体Iが阻害されるとき)、コハク酸はWTと比較してKeapXNUMX − KDにおいて酸素消費をより大きく活性化するが、NrfXNUMX − KOミトコンドリアにおける応答は減少する。 さらに、Nrf1-KO初代神経細胞培養およびマウスは、複合体II阻害剤2-ニトロプロピオン酸およびマロネートの毒性に対してより敏感であるが、Nrf2を過剰発現する星状細胞の移植は保護的である[3]、[2]。 同様に、Nrf48-KOマウスはより感受性が高いが、Nrf49の遺伝的または薬理学的活性化は、2-メチル-2-フェニルピリジニウムイオン中の1-メチル-4-フェニル-1-中で引き起こされる神経毒性に対して保護効果がある。パーキンソン病のテトラヒドロピリジン動物モデル[4]、[1,2,3,6]、[49]、[50]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55] ]、[56]、[57]。

呼吸制御比(RCR)、状態3(ADP刺激)に対する状態4呼吸(ADPなし)の比​​は、Nrf2の非存在下で減少するが、RCRはKeap1-KDとWTミトコンドリアの間で類似している[35] ]。 RCRはミトコンドリア呼吸鎖活性と酸化的リン酸化とのカップリングの程度の指標であるので、この発見は、KeapXNUMX − KDミトコンドリアにおけるより高い呼吸速度が酸化的リン酸化の脱共役によるものではないことを示している。 さらに、Nrf1が活性化されると酸化的リン酸化がより効率的になることが示唆される。 Keap2-KDミトコンドリアでのより高い呼吸速度は、より高い呼吸速度が電子漏れの増加につながる可能性があるため、より高いレベルのミトコンドリアROS産生[1]と一致しています。 しかし、酸化ストレスの条件下では、ROS産生の増加は、ミトコンドリア内膜のプロトンコンダクタンスを増加させ、その結果スーパーオキシドの産生を減少させる、脱共役タンパク質38(UCP2)のNrf3依存性転写アップレギュレーションによって打ち消される[3]。 ごく最近になって、脂質過酸化生成物XNUMX-ヒドロキシ-XNUMX-ノネナールが、心筋細胞におけるUCPXNUMXのNrfXNUMX依存性アップレギュレーションを媒介することが示された。 これは、虚血 - 再灌流時のような酸化ストレスの条件下での保護にとって特に重要かもしれません[62]。

Nrf2は酸化的リン酸化とSの効率に影響する合成 ATPの

脳と肝臓のミトコンドリアでは、呼吸に対するNrf2の効果と一致して、Nrf2の欠乏は(ATP合成に消費される酸素に対するADPの比によって推定されるように)酸化リン酸化の効率の低下をもたらすのに対し、Nrf2活性化(Keap1) -KD)とは逆の効果があります[35]。 WTと比較して、ATPレベルは、NrfXNUMXの構成的アップレギュレーションを有する細胞において有意に高く、そしてNrfXNUMXがノックダウンされたとき[XNUMX]または破壊されたとき[XNUMX]より低い。 さらに、酸化的リン酸化(オリゴマイシン)または解糖(ヨード酢酸)の阻害剤の使用は、細胞がATPを産生する方法をNrfXNUMXが変えることを明らかにした。 したがって、WTニューロンでは、オリゴマイシンはATPを完全に低下させ、ヨード酢酸はそれ以上の効果はありません。 注目すべきことに、Nrf2-KO細胞では、オリゴマイシンはATPレベルを増加させ、それはヨード酢酸によってゆっくりとしかし完全に枯渇し、Nrf2の非存在下では解糖ではなく解糖が主なATP生成源であることを示す。 興味深いことに、KeapXNUMX − KD細胞における酸化的リン酸化の効率の増加にもかかわらず、オリゴマイシンの添加はATPレベルの〜XNUMX%の減少をもたらし、そしてヨード酢酸はさらに〜XNUMX%の減少を引き起こす。 したがって、NrfXNUMX欠乏またはその構成的活性化は、酸化的リン酸化の寄与を減少させ、そしてATPの合成に対する解糖の寄与を増加させる。 この効果は、NrfXNUMXが存在しない場合に特に顕著であり、培地中のグルコースの存在に対するΔΨmの依存性[XNUMX]および解糖中間体(G − XNUMX − P、F − XNUMX − P、ジヒドロキシアセトン)のレベルの増加と一致する。 Nrf64 [35]のノックダウン後のリン酸、ピルビン酸、乳酸)。

オリゴマイシンによるFXNUMXFXNUMX − ATPアーゼの阻害後のATPレベルの増加は、NrfXNUMXの非存在下では、FXNUMXFXNUMX − ATPアーゼがATPアーゼとしてではなくATPシンターゼとして機能する、すなわちそれが逆に作用することを示す。 このような活性の逆転は、Δψmを維持するためにミトコンドリア内膜を横切ってプロトンをポンピングする必要性を反映している可能性があり、これはこの細胞小器官の機能的完全性にとって極めて重要である。 F1F0-ATPアーゼの機能の逆転は、Nrf2-KO細胞へのオリゴマイシン投与時に観察されたミトコンドリア脱分極によっても証明され、これはそれらのWTまたはKeap1欠損対応物で起こる過分極とは著しく対照的である。 全体的に見て、Nrf0欠損症の条件下では、ATPは主に解糖で産生され、そしてこのATPは次にΔψmを維持するためにF1F0-ATPアーゼによって部分的に使用されると思われる。

Nrf2はミトコンドリア脂肪酸Oを増強するxidation

細胞がグルコースを含まない培地中でインキュベートされる場合、Δψmに対するNrfXNUMX欠損の効果は特に顕著であり、ΔTmは、WT細胞と比較してNrfXNUMX - KOにおいて〜XNUMX%低い[XNUMX]。 グルコース欠乏条件下では、ミトコンドリア脂肪酸酸化(FAO)は呼吸および酸化的リン酸化のための基質の主要な提供者であり、Nrf2がFAOに影響を及ぼし得ることを示唆している。 確かに、長鎖(CXNUMX:XNUMX)飽和脂肪酸パルミチン酸および短鎖(CXNUMX:XNUMX)ヘキサン酸の両方に対するFAOの効率は、それらのものよりもKeapXNUMX − KO MEFおよび単離心臓および肝臓ミトコンドリアにおいて高い。対応するWTは、Nrf50-KO細胞およびミトコンドリア[2]では低くなります。 これらの効果はまた人間に非常に関連しています:確かに、TCAサイクルの活動とFAOのより良い統合を示す代謝変化は、古典的なNrf35活性化剤スルフォラファンの前駆体であるグルコラファニンに富む食事による人間介入研究で起こると報告されました。 2]。

ミトコンドリアFAOの最初のステップでは、β-炭素のプロR水素が水素化物として残り、それがFAD補因子をFADH2に還元し、それが電子を呼吸鎖内のユビキノン(UbQ)に移動させ、最終的にATP産生に寄与する。 。 グルコースの非存在下でのパルミトイルカルニチンによるFAOの刺激は、WT細胞およびKeapXNUMX − KO細胞におけるATPレベルの予想される増加を引き起こすが、ATP上昇はKeapXNUMX − KO細胞においてより速いが、同一処理はNrfXNUMX − KOにおいてATP変化を生じない。 MEF [1]。 この実験は、NrfXNUMXの非存在下で、FAOが抑制され、さらに、それがNrfXNUMX欠乏条件[XNUMX]、[XNUMX]の下で低いATPレベルの理由の1つとしてFAOの抑制を意味することを実証する。

特に、Nrf293が沈黙しているヒト2 T細胞は、CPT1とCPT2 [67]、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT)、ミトコンドリアFAOの律速酵素の2つのアイソフォームの低い発現があります。 一致して、CptXNUMXのmRNAレベルは、WTマウスと比較してNrfXNUMX − KOの肝臓において低い[XNUMX]。 CPTは、長鎖脂肪アシル−CoAのアシル基の補酵素Aから1−カルニチンへの転移を触媒し、そしてそれ故アシルカルニチンの細胞質からミトコンドリアへの移入を可能にする。 これは今日まで調べられていないが、CPT1発現に対する転写効果に加えて、Nrf2はその主要アロステリック阻害剤、マロニル-CoAのレベルを制御することによってこの酵素の機能にも影響を及ぼし得る可能性がある。 これは、現在不明なメカニズムにより、Nrf68がステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD)[1]およびクエン酸リアーゼ(CL)[2]、[2]の発現を負に調節するためである。 奇妙なことに、SCDのノックアウトまたは阻害はAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)[69]、[69]のリン酸化および活性化の増加をもたらし、そしてNrf70の非存在下では、SCDレベルは推測できる。 AMPK活性が低下します。 これは、Nrf71-KOマウスの肝臓で観察されているAMPKのタンパク質レベルの低下[72]によってさらに悪化する可能性があり、これは、Keap73-KDの肝臓で報告されているAMPKレベルの上昇とよく一致する。マウス[2] AMPK活性の低下の1つの結果は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)[2]のその抑制的リン酸化の軽減であり、これはNrf68活性化により下方制御されるため、Nrf1がさらに転写的に上方制御され得る[74]。 ]。 ACCの基質であるアセチルCoAの産生を増加させるであろう上方制御されたCL発現と組み合わせた高いACC活性は、最終的にはACC産物、マロニルCoAのレベルを増加させる可能性がある。 高レベルのマロニル-CoAはCPTを阻害し、それによってミトコンドリアへの脂肪酸の輸送が減少する。 最後に、Nrf79は、CD75 [2]、形質膜とミトコンドリア膜を横切って脂肪酸を輸入するトランスロカーゼの発現を積極的に調節します。 したがって、Nrf2がミトコンドリアFAOの効率に影響を及ぼし得る1つのメカニズムは、ミトコンドリアへの長鎖脂肪酸の輸入を調節することによるものである。

直接転写調節に加えて、Nrf2はまた、細胞の酸化還元代謝に対するその効果によってミトコンドリアFAOの効率を変える可能性があります。 これは、Nrf2活性が低いかまたは存在しない場合、細胞の酸化還元状態を酸化状態にシフトさせる条件に特に関連し得る。 実際、いくつかのFAO酵素が酸化還元変化に敏感であると同定されています。 そのような酵素の1つは、超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ(VLCAD)であり、これは、ヒト組織におけるパルミトイルCoA脱水素活性に80%を超える割合で寄与する[77]。 興味深いことに、Hurdら。 [78]は、VLCADが、単離されたラット心臓ミトコンドリアをH2O2に曝露するとそれらの酸化還元状態を有意に変化させるシステイン残基を含むことを示した。 さらに、Cys238でのマウス肝臓VLCADのS-ニトロシル化は、酵素[79]の触媒効率を改善し、そして同じシステインの酸化が反対の効果を持ち、最終的にミトコンドリアFAOの効率を低下させる可能性がある。 したがって、VLCADの発現レベルはWT、Nrf2-KO、またはKeap1-KO MEF [65]では有意に異ならないが、VLCADの酵素活性はNrf2の非存在下ではより高いレベルのために低くなる可能性がある。 ROSの。

これらの知見のすべてに基づいて、(図XNUMX):NrfXNUMXの非存在下では、MEXNUMX、IDHXNUMX、GXNUMXPD、およびPGDの発現の減少のためにNADPHレベルがより低いことを提案することができる。 還元型グルタチオンのレベルも、その生合成および再生に関与する酵素の発現の減少、ならびに酸化型から還元型のグルタチオンへの変換に必要な低レベルのNADPHのために、より低い。 MEXNUMXの低発現は、ミトコンドリアに入るピルビン酸のプールを減少させ、解糖がピルビン酸の主な供給源になる。 NADHの生成はより遅く、複合体Iの活性の低下およびミトコンドリアのROS産生の増加をもたらす。 FADのFADHXNUMXへの還元もまた、少なくとも部分的には効率の悪い脂肪酸酸化、FADHXNUMXからUbQへの、そして錯体IIIへの電子の流れを危うくするために、より遅い。 UbQH3はコハク酸デヒドロゲナーゼの活性化剤であるため[2]、その形成を遅らせるとコハク酸デヒドロゲナーゼの酵素活性が低下する可能性があります。 スーパーオキシドおよび過酸化水素のレベルが上昇すると、複合体IIの活性がさらに阻害される可能性がある[1]。 脂肪酸酸化のより低い効率は、酸化的リン酸化におけるミトコンドリア呼吸およびATP産生のための基質利用可能性の減少に寄与する。 代償機構として、解糖が促進される。 ATPシンターゼは、ΔΨmを維持しようとしてATPアーゼとして逆に機能する。

Nrf2とミトコンドリアBイオジェネシス

WTと比較して、Nrf2-KOマウスの肝臓は、ミトコンドリア含有量が低い(核DNAに対するミトコンドリアの比率によって決定される)ことが報告されている。 これは、WTマウスおよびNrf24-KOマウスの両方において2-h fastによってさらに減少する。 対照的に、通常の摂食条件下でのWTと変わらないが、高いNrf2活性を有するマウスのミトコンドリア含量は、絶食の影響を受けない[82]。 興味深いことに、Nrf2活性化剤(R)-α-リポ酸[83]、[84]の補充は、85T3-L3脂肪細胞[1]におけるミトコンドリア生合成を促進する。 核転写制御因子の2つのクラスはミトコンドリア生合成において重要な役割を果たしています。 第一のクラスは、5つの呼吸複合体のサブユニットをコードする遺伝子の発現を制御する核呼吸因子XNUMXおよびXNUMXなどの転写因子、ミトコンドリア翻訳成分、およびミトコンドリアマトリックスに局在するヘム生合成酵素である[XNUMX]。 Piantadosi等。 [86]は、核呼吸因子11のNrf2依存性転写アップレギュレーションがミトコンドリア生合成を促進し、心毒性アントラサイクリン化学療法剤ドキソルビシンの細胞傷害性に対して保護することを示した。 対照的に、Zhang等。 [88]は、Nrf89の遺伝子活性化がマウス肝臓における核呼吸因子2の基礎mRNA発現に影響を及ぼさないことを報告している。

ミトコンドリア生合成において重要な機能を有する第2のクラスの核転写調節因子は、転写因子と相互作用するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター(PGC)XNUMXαおよびXNUMXβなどの転写コアクチベーター、ならびに基礎転写およびRNAスプライシング機構、ならびにヒストンである。修飾酵素[1]、[1]、[88]。 PGCXNUMXファミリーのコアクチベーターの発現は、多数の環境シグナルの影響を受ける。 Nrf90アクチベータースルフォラファンによるヒト線維芽細胞の処理は、ミトコンドリア質量の増加、ならびにPGC91αおよびPGC1β[2]の誘導を引き起こすが、Nrf1に対する潜在的な依存性はこの研究では調べられなかった。 しかしながら、NrfXNUMXがKeapXNUMX遺伝子の準同型ノックダウン(db / db:KeapXNUMX + / +)によって活性化されるかまたは破壊された(db / db:KeapXNUMXflox / - :NrfXNUMX - / - )糖尿病マウスは、肝臓のNPXCUX発現レベルが低い。対照動物よりも大きい(db / db:KeapXNUMXflox / +:NrfXNUMX + / +)[XNUMX]。 WCまたはNrf1-KOのいずれかである非糖尿病マウスの肝臓では、PGC92αのmRNAレベルに差は見られないが、Nrf2過剰発現(Keap2-KD)および肝臓特異的Keap1-KO動物ではこれらのレベルは低い[1]。 特に、2-hはすべての遺伝子型のマウスの肝臓におけるPGC1αmRNAのレベルを急速に増加させるが、その増加はWTまたはNrf2を過剰発現するマウスと比較してNrf1-KOの肝臓において有意に大きい。 WTと比較して、敗血症感染または感染による急性肺損傷を経験しているNrf1-KOマウスは、核呼吸因子2およびPGC93α[1]、[2]の弱毒化転写アップレギュレーションを示す。 まとめると、これらの観察は、核呼吸因子2およびPGC1αの両方のレベルを維持することにおけるNrf1の役割が複雑であり、そしてストレス条件下で最も顕著になることを示唆する。

ミトコンドリアタンパク質をコードする遺伝子の発現に加えて、ミトコンドリア生合成はヌクレオチドの合成を必要とする。 Nrf2の遺伝的活性化は、特に急速に増殖する細胞において、ペントースリン酸経路と葉酸およびグルタミンの代謝を上方制御することによってプリン生合成を促進する(図2)[24]。 ミトコンドリアセリン/トレオニンプロテインキナーゼPTEN誘導推定キナーゼ1(PINK1)を欠損する変異体ショウジョウバエのトランスクリプトームの分析は、ヌクレオチド代謝に影響する遺伝子の転写アップレギュレーションをもたらすことを示している[96]。 PINK1欠乏症の神経毒性の影響に対する保護のためのメカニズムを表します。 Nrf2は、de novoプリンヌクレオチド生合成経路への侵入を触媒するホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ(PPAT)、およびミトコンドリアメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ2(MTHFD2)の発現を調節する(図2)。 後者は、急速に増殖する細胞におけるプリン生合成のための一炭素単位の供給源としてグリシンおよびギ酸の両方を提供するのに重要であるデヒドロゲナーゼおよびシクロヒドロラーゼ活性を有する二機能性酵素である[XNUMX]。 したがって、Nrf97活性化は保護的であり、PINK2欠乏症におけるミトコンドリア機能障害を逆転させる可能性があると考えられます。 実際、スルフォラファン、またはトリテルペノイドRTA-1によるNrf2の薬理学的活性化は、Δψmを回復させ、ドーパミン毒性に対してPINK408欠損細胞を保護します[1]。 根底にあるメカニズムは複雑であるように思われるが、これらの発見は、Nrf98活性が、重要な転写因子およびコアクチベーターの発現レベルに影響を及ぼすことによって、ならびにヌクレオチド生合成を増強することによってミトコンドリア生合成に影響を及ぼし得ることを示す。

Nrf2とミトコンドリアIインテグリティ

直接的な証拠は必ずしも入手可能ではないが、Nrf2がミトコンドリアの完全性にとって、特に酸化ストレスの条件下で重要であるという強い示唆がある。 Nrf2活性化剤スルフォラファンの単回投与を受けたラットの脳および肝臓から単離されたミトコンドリアは、酸化剤tert-ブチルヒドロペルオキシド[99]、[100]によって引き起こされるミトコンドリア透過性遷移細孔(mPTP)の開口に対して耐性がある。 ミトコンドリア内膜が1500 Daまでの質量を有する分子に対して透過性になることを可能にする複合体であるmPTPは最近F0F1-ATPシンターゼ[101]の二量体から形成されることが確認された。 mPTP開口に対するスルフォラファン媒介耐性は抗酸化防御の増加と相関し、ミトコンドリアGSH、グルタチオンペルオキシダーゼ1、リンゴ酸酵素3、およびチオレドキシン2のレベルはすべてスルフォラファン治療動物から単離されたミトコンドリア画分においてアップレギュレートされる[100]。

求電子脂質過酸化生成物4-ヒドロキシ-NNUMX-ノネナールによって引き起こされるミトコンドリアタンパク質の損傷および呼吸障害は、スルフォラファン処置マウスの大脳皮質から単離されたミトコンドリアで減弱されている[2]。 ラット腎臓上皮細胞および腎臓では、スルフォラファンはシスプラチンおよびゲンタマイシンによる毒性と∆ψmの喪失から保護されています[102]、[103]。 一群の酸化剤(スーパーオキシド、過酸化水素、ペルオキシナイトライト)および求電子剤(104-ヒドロキシ-4-ノネナールおよびアクロレイン)に対する保護およびミトコンドリア抗酸化防御の増加もまた、スルフォラファンによるラット大動脈平滑筋細胞の治療において観察されている[2]。 ]。 造影剤誘発急性腎障害のモデルにおいて、四肢虚血性プレコンディショニングは、GSK105β[2]の阻害に起因するNrf3の活性化によって、mPTPの開口部の阻害およびミトコンドリアの膨張を含む保護効果を有することが最近示された。

機能不全のミトコンドリアがオートファゴソームによって選択的に飲み込まれ、リソソームに送達されて細胞によって分解され再利用されるプロセスであるミトファジーは、ミトコンドリア恒常性にとって不可欠である[107]、[108]。 Nrf2とミトファジーとの間の因果関係は確立されていないが、転写因子はミトファジーにおいて役割を果たすことによってミトコンドリアの品質管理において重要であり得るという証拠がある。 これは酸化ストレスの条件下で特に顕著であるかもしれません。 したがって、敗血症のモデルでは、感染後の1 hにおけるオートファゴソームマーカーMAP3軽鎖3-II(LC62-II)およびカーゴタンパク質p24のレベルの上昇は、WTマウスと比較してNrf2-KOにおいて抑制される[109]。 。 マイトファジーの小分子インデューサー(p62を介したマイトファジーインデューサー、PMIと呼ばれる)が最近発見されました。 この1,4-ジフェニル-1,2,3-トリアゾール化合物はもともと、転写因子とKeap2 [1]との相互作用を妨害するNrf110活性化剤として設計されました。 Nrf2が遺伝的に上方制御されている細胞(Keap1-KDまたはKeap1-KO)と同様に、PMIに曝露された細胞はより高い静止Δψmを有する。 重要なことに、WT細胞のPMI処理後に観察されるミトコンドリアLC3局在化の増加は、Nrf2-KO細胞では起こらず、Nrf2の関与を示唆している。

最後に、肝臓切片の超微細構造分析は、2週の間高脂肪食を与えられていたNrf24-KOの肝細胞ではクリステが減少し膜が破壊された膨潤ミトコンドリアの存在を明らかにした。 特に、これらの肝臓は酸化ストレスと炎症の明白な証拠を示しています[68]。 Nrf2は、酸化ストレスおよび炎症ストレスの条件下でミトコンドリアの完全性を維持するのに重要な役割を果たしていると結論付けることができます。

スルフォラファンと癌、死亡率、老化、脳と行動、心臓病などへの影響

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主要なセクション:

  • 00:01:14 - がんと死亡
  • 00:19:04 - エージング
  • 00:26:30 - 脳と行動
  • 00:38:06 - 最後の要約
  • 00:40:27 - 線量

フルタイムライン:

  • 00:00:34 - ビデオの主な焦点であるスルフォラファンの紹介。
  • 00:01:14 - 十字架植物の消費と全死亡率の低下。
  • 00:02:12 - 前立腺がんのリスク。
  • 00:02:23 - 膀胱がんのリスク。
  • 00:02:34 - 喫煙者のリスクのある肺癌。
  • 00:02 - 乳がんリスク。
  • 00:03:13 - 仮説:既にがんになったら? (介入)
  • 00:03:35 - 考えられるメカニズム駆動 死亡率連想データ。
  • 00:04:38 - スルフォラファンとがん。
  • 00:05:32 - 動物の証拠 強い ラットにおける膀胱腫瘍発生に及ぼすブロッコリー芽抽出物の効果
  • 00:06:06 - 前立腺癌患者におけるスルフォラファンの直接補充の効果。
  • 00:07:09 - 実際の乳房組織におけるイソチオシアネート代謝産物の生物濃縮。
  • 00:08:乳癌幹細胞の抑制。
  • 00:08:53 - ヒストリーレッスン:ブラシカは古代ローマでさえ健康的な特性を持つものとして確立されました。
  • 00:09:16 - Sulforaphaneの発癌性排泄を高める能力(ベンゼン、アクロレイン)。
  • 00:09:51 - NRF2は抗酸化物質を介して遺伝子スイッチとして働きます。
  • 00:10:10 - NRF2活性化がグルタチオン-S結合体を介して発癌物質の排出をどのように高めるか
  • 00:10:34 - Brussels sproutsはグルタチオン-S-トランスフェラーゼを増加させ、DNA損傷を減らします。
  • 00:11:20 - ブロッコリー発芽飲料はベンゼン排泄を61%増加させる。
  • 00:13:31 - ブロッコリースプラウトホモジネートは、上気道の抗酸化酵素を増加させます。
  • 00:15:45 - 十字架植物の消費と心臓病の死亡。
  • 00:16:55 - ブロッコリー発芽粉は、2型糖尿病患者の血中脂質および心臓病のリスクを改善します。
  • 00:19:04 - の始まり 高齢化 の項目を検索します。
  • 00:19:21 - Sulforaphane強化ダイエット 寿命 15から30%へのカブトムシ類(特定の条件において)。
  • 00:20:34 - 長寿のための低炎症の重要性。
  • 00:22:05 - 十字架野菜やブロッコリーの発芽粉は、人間の広範な炎症マーカーを減少させるようです。
  • 00:23:40 - 中途半端なビデオ要約:がん、エイジングセクション
  • 00:24:14 - マウス研究は、スルホラファンが老年期の適応免疫機能を改善する可能性があることを示唆している。
  • 00:25:18 - スルフォラファンは、脱毛のマウスモデルで毛の成長を改善しました。 画像 00:26:10。
  • 00:26:30 - 脳と行動セクションの始まり。
  • 00:27:18 - ブロッコリースプラウト抽出物が自閉症に及ぼす影響。
  • 00:27:48 - 統合失調症に対するグルコラファファインの効果。
  • 00:28:17 - うつ病訴訟の開始(その可能性のあるメカニズムと研究)。
  • 00:31:21 - 10の異なるストレス誘発うつ病モデルを用いたマウス研究は、フルオキセチンと同様に有効なスルフォラファンを示すプロザック).
  • 00:32:00 - マウスにおけるグルコラファファインの直接摂取が、社会的敗北ストレスモデルからのうつ病の予防において同様に効果的であることを示す研究。
  • 00:33:01 - 神経変性セクションの始まり。
  • 00:33:30 - スルフォラファンおよびアルツハイマー病。
  • 00:33:44 - スルフォラファンとパーキンソン病。
  • 00:33:51 - スルフォラファンとハンチントン病。
  • 00:34:13 - Sulforaphaneは熱ショックタンパク質を増加させます。
  • 00:34:43 - 外傷性脳傷害のセクションの始まり。
  • 00:35:01 - TBIの直後に注射されたスルフォラファンは記憶を改善する(マウス研究)。
  • 00:35:55 - Sulforaphaneとニューロンの可塑性。
  • 00:36:32 - Sulforaphaneは学習を改善します モデル マウスのII型糖尿病の診断。
  • 00:37:19 - スルフォラファンおよび デュシェンヌ 筋ジストロフィー。
  • 00:37:44 - 筋肉衛星細胞のミオスタチン阻害(インビトロ)。
  • 00:38:06 - 死亡率と癌、DNA損傷、酸化ストレスと炎症、ベンゼン排泄、心血管疾患、II型糖尿病、脳への影響(うつ病、自閉症、統合失調症、神経変性)、NRF2経路。
  • 00:40:27 - ブロッコリーの芽またはスルフォラファンの量を計算することについての考え方。
  • 00:41:01 - 自宅での発芽に関する逸話。
  • 00:43:14 - 調理温度とスルフォラファンの活性について。
  • 00:43:45 - グルコラファファインからのスルフォラファンの腸内細菌転換。
  • 00:44:24 - サプリメントは野菜からの活性ミロシナーゼと併用するとより効果的です。
  • 00:44:56 - 料理技術と十字架野菜。
  • 00:46:06 - 甲状腺ホルモンとしてのイソチオシアネート。
Dr Jimenez White Coat

Nrf2は、人体の細胞抗酸化防御システムにおいて重要な役割を果たす転写因子です。 抗酸化応答要素、またはAREは、遺伝子の調節メカニズムです。 多くの研究研究は、Nrf2、またはNF-E2関連因子2が、いくつかの種類の細胞にわたって広範囲のARE駆動遺伝子を調節することを実証している。 NrfXNUMXはまた、細胞保護および抗発癌性において本質的な役割を果たすことが見出された。これは、NrfXNUMXが、酸化ストレスによって引き起こされると考えられる神経変性疾患および癌の管理において有効な治療法であり得ることを実証する。

Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

結論Rエマークス

多くの疑問が未解決のままであるが、利用可能な実験的証拠は明らかにNrf2がミトコンドリア恒常性および構造的完全性の維持において重要な役割を果たしていることを示している。 この役割は、Nrf2を介した細胞保護応答を上方制御する能力が細胞および生物の全体的な健康状態および生存に影響を及ぼす場合、酸化的、求電子的、および炎症性ストレスの条件下で特に重要になる。 ミトコンドリア機能におけるNrf2の役割は、この転写因子によって組織化された広範な細胞保護メカニズムの別の層を表しています。 多くのヒトの病理学的状態はそれらの病因の必須成分として酸化ストレス、炎症およびミトコンドリア機能不全を有するので、Nrf2の薬理学的活性化は疾患の予防および治療に有望である。 Nrf2がミトコンドリア機能に影響を与える正確なメカニズムの包括的な理解は、将来の臨床試験の合理的設計に不可欠であり、治療効果を監視するための新しいバイオマーカーを提供するかもしれません。

謝辞

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

上記の記事の目的は、ミトコンドリア機能におけるNrf2の新たな役割を議論し実証することでした。 Nrf2、または 核因子赤血球2関連因子は、酸化ストレスに寄与することができ、細胞機能に影響を及ぼし、毒性、慢性疾患、さらには癌の発生にさえ至る、酸化剤に対する細胞耐性の新たな調節因子である。 人体における酸化剤の産生は、細胞分裂、炎症、免疫機能、自食作用、およびストレス反応を含むさまざまな目的に役立ちますが、健康問題を防ぐためにそれらの過剰産生を制御することが不可欠です。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックと脊椎の健康問題に限られています。 主題について議論するために、Jimenez博士に尋ねることまたは気軽に私達に連絡しなさい 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

参照元: Sciencedirect.com

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背中の痛み 障害の最も一般的な原因の1つであり、世界中の仕事で欠場しています。 背部の痛みは、医者の診察の2番目に一般的な理由であり、上気道感染症の数だけ多い。 人口のおよそ80%は、一生を通して少なくとも1回は腰痛を経験するでしょう。 脊椎は、他の軟部組織の中で骨、関節、靭帯、および筋肉からなる複雑な構造である。 このため、怪我および/または悪化した状態、例えば 椎間板ヘルニア最終的には、背痛の症状につながる可能性があります。 スポーツ傷害または自動車事故による傷害は、多くの場合、背痛の最も頻繁な原因であるが、時には最も単純な運動は痛い結果をもたらすことがある。 幸運なことに、カイロプラクティックケアのような代替治療の選択肢は、脊柱調節と手作業による腰痛の緩和に役立ち、究極的には疼痛緩和を改善する。

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