急性疼痛対慢性疼痛のメカニズム| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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急性疼痛のメカニズムと慢性疼痛

痛み 有害な刺激から脳へのメッセージを伝達する侵害受容器および中枢神経系(CNS)の関与を含む、人体の非常に重要な機能である。 侵害受容器は、有害な刺激または有害な刺激を検出し、電気信号を神経系に伝達する副腎である。 受容体は、皮膚、内臓、筋肉、関節および髄膜に存在し、機械的、熱的または化学的であり得る刺激の範囲を発見する。

侵害受容器には2つのタイプがあります:

  • C線維は最も一般的なタイプであり、刺激に反応して反応するのが遅い。 受容体の膜内のタンパク質は、刺激を神経系を介して取り込むことができる電気的インパルスに変換するので、
  • Aデルタ繊維はより迅速に伝導し、鋭く瞬間的な痛みのメッセージを伝達することが知られている。

さらに、通常は刺激に限定されているが、身体からの化学メディエーターに応答して高強度の機械的刺激によって「覚醒」することができるサイレント侵害受容器が存在する。 侵害受容器は、神経系への電気信号伝達を開始させる一連の活動電位を引き起こす、形質導入のための多くの異なる電位依存性ステーションを有することができる。 細胞の興奮性および行動は、侵害受容器内のチャネルのタイプに基づく。

痛みのメカニズムを考えるときは、侵害受容と痛みを区別することが重要です。 侵害受容(Nociception)は、人体を傷害から守るために閾値以下の反射を含む有害な刺激に対する身体の正常な応答である。 疼痛は、それらの侵害受容器が可能な作用に達し、疼痛経路を開始するための超閾値が達成されたときに認識され、これは比較的高いものである。 以下の記事の目的は、以下に示す急性疼痛および慢性疼痛または持続性疼痛を含む疼痛の細胞および分子メカニズムを実証することである。

痛みの細胞および分子メカニズム

抽象

神経系は、広範囲の熱刺激および機械刺激ならびに環境および内因性の化学刺激物を検出および解釈する。 激しい場合、これらの刺激は急性の痛みを生じ、持続的な傷害の設定において、痛み伝達経路の末梢および中枢神経系の構成要素の両方は、激しい可塑性を示し、疼痛シグナルを増強し、過敏症を生じる。 可塑性が反射性反射を促進する場合、それは有益であり得るが、変化が持続する場合、慢性疼痛状態が生じることがある。 遺伝的、電気生理学的、および薬理学的研究は、疼痛を引き起こす有害な刺激の検出、コード化、および変調の基礎となる分子メカニズムを解明している。

はじめに:急性の痛みと持続的な痛み

有害な刺激を検出する能力は、生物の生存と健康にとって不可欠です。 これは先天性異常に苦しんで苦痛を伴う刺激を検出できない人を調べることで劇的に説明されています。 これらの人々は、鋭い物体、開いた炎の熱、または壊れた骨のような内傷に伴う不快感からの痛みを感じることはできません。 その結果、彼らはこれらの状態に対して適切な防御行動を起こさず、その多くは生命を脅かす可能性があります。

より一般的には、疼痛経路の変化は過敏症につながり、痛みは急性の警告システムとしての有用性を上回り、代わりに慢性および衰弱性になる。 これは、あるレベルでは、正常な治癒プロセスの延長として見られ、それによって組織または神経の損傷が多動を誘発し、損傷領域の保護を促進する。 例えば、日焼けは、患部の一時的な感作を引き起こす。 その結果、軽い触覚や温かさのような通常は無害な刺激は痛みを伴う(異痛症と呼ばれる現象)、または通常は痛みを伴う刺激がより強い強度の痛み(痛覚過敏と呼ばれる)を誘発する。 極端な場合、感作は解決しません。 実際、関節炎、ヘルペス後神経痛(帯状疱疹の後に続く)、または骨がんを患う個体は、生理学的および心理的に衰弱させるだけでなく、回復を妨げる可能性がある激しい、そしてしばしば断続的な痛みを経験する。 慢性的な痛みは、おそらく最も一般的に腰痛または坐骨神経痛として経験される急性傷害の後も長く続くことがある。

持続性または慢性の疼痛症候群は、末梢および/または中枢の遺伝子座で開始または維持することができる。 どちらの場合でも、正常(急性)疼痛感覚の基礎となる分子および細胞型の解明は、疼痛過敏症の根底にあるメカニズムを理解する上で重要である。 本レビューでは、有害な刺激を検出する原発性求心性神経線維の分子複雑さを強調する。 我々は、急性疼痛の治療を要約するだけでなく、組織または神経損傷の設定において疼痛処理の変化がどのように生じるかについても記載する。

急性疼痛と慢性疼痛との大きな違いは、痛みは不変の有線システムによって引き起こされるのではなく、高度に可塑性の分子および回路の関与から生じることであり、その分子生物学的および神経解剖学的基礎は現在の研究。 重要なことに、この新しい情報は、痛みの治療のための潜在的な治療標的のホストを特定した。 ここでは、脊髄の末梢ニューロンおよび二次ニューロンに焦点を当てる。 読者は、脊髄疼痛治療メカニズムのいくつかの優れたレビューを参照しています。これには、イメージング研究がその分野にもたらした顕著な洞察が含まれます(Apkarian et al。、2005)。

解剖学的概要

侵害受容は、侵害受容器(Basbaum and Jessell、2000)と呼ばれる末梢神経線維の亜集団によって強い熱的、機械的または化学的刺激が検出される過程である。 侵害受容器の細胞体は、身体のための後根神経節(DRG)および顔面の三叉神経節に位置し、それぞれ、標的器官および脊髄を神経支配する末梢および中枢軸枝を有する。 侵害受容器は、刺激強度が有害な範囲に達するときにのみ励起され、有害な可能性のある刺激を選択的に検出し応答することができる生物物理学的および分子的特性を有することを示唆する。 侵害受容器には2つの主要なクラスがある。 最初のものは、急性の、よく局所化された「最初の」または速い痛みを仲介する中径の有髄(Aδ)求心性神経節を含む。 これらの有髄求心性神経細胞は、より大きな直径および無害な機械的刺激(すなわち軽い接触)に応答する迅速に伝導するAβ繊維とはかなり異なる。 侵害受容器の第2のクラスは、局所的ではない「第2の」または低速の痛みを伝達する小直径の無髄化「C」線維を含む。

電気生理学的研究は、Aδ侵害受容器をさらに2つの主なクラスに細分した。 タイプI(HTM:高閾値機械的侵害受容器)は、機械的刺激および化学的刺激の両方に応答するが、比較的高い熱閾値(> 50C)を有する。 しかし、熱刺激が維持される場合、これらの求心性神経細胞はより低い温度で応答する。 そして最も重要なことに、組織傷害の設定において感受性が高まる(すなわち、熱または機械的閾値が低下する)。 II型A型侵害受容器は、はるかに低い熱閾値を有するが、非常に高い機械的閾値を有する。 この求心性の活動は、有害な熱に対する「最初の」急性の痛みの応答をほぼ確実に媒介する。 実際、有髄末梢神経線維の圧迫ブロックは、第1の痛みではなく第2の痛みを排除する。 対照的に、タイプI繊維は、ピンプリックおよび他の強い機械的刺激によって誘発される最初の痛みを仲介する可能性が高い。

無毛C繊維もまた不均質である。 有髄求心性神経細胞と同様に、ほとんどのC線維は多形であり、熱および機械的感受性(CMH)の両方の集団を含む(Perl、2007)。 特に興味深いのは、熱応答性であるが、損傷の設定においてのみ機械的感受性を生じる熱感受性であるが機械的に感受性の無髄求心性求心性神経細胞(いわゆるサイレント侵害受容器)である(Schmidtら、1995)。 これらの求心性神経細胞は、CMHと比較して化学的刺激(カプサイシンまたはヒスタミン)に対してより反応性があり、炎症の化学的環境によってその特性が変化すると考えられる。 これらの求心孔のサブセットは、様々なかゆみを引き起こす掻痒症にも反応する。 全てのC線維が侵害受容器であるわけではないことは注目に値する。 いくつかは冷却に反応し、特に興味深い無髄求心性母集団は、毛状皮膚の無害な撫でに反応するが、熱や化学刺激には反応しない。 これらの後者の繊維は、心地よい接触を媒介するようである(Olaussonら、2008)。

侵害受容器の神経解剖学的および分子的特徴付けは、特にC線維(Snider and McMahon、1998)の異質性をさらに証明している。 例えば、Cの侵害受容器のいわゆる「ペプチド作動性」集団は、ニューロペプチド、サブスタンスPおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)を放出する。 それらはまた、神経成長因子(NGF)に応答するTrkAニューロトロフィン受容体を発現する。 Cnociceptorsの非ペプチド性の集団は、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、ならびにニュールツリンおよびアルテミンによって標的とされるc-Retニューロトロフィン受容体を発現する。 c-Ret陽性集団の大部分はまた、IB4イソレクチンに結合し、MrgファミリーのGタンパク質共役受容体(Dongら、2001)ならびに特異的プリン作動性受容体サブタイプ、特にP2X3を発現する。 侵害受容器は、熱(TRPV1)、冷たい(TRPM8)、酸性環境(ASIC)、および化学物質の刺激(TRPA1)(JuliusおよびBasbaum、2001)に対する感受性を与えるチャネルの差別的発現によって区別することもできる。 以下に記載するように、これらの機能的および分子的に異種の侵害受容器のクラスは、異なる疼痛様式の検出において特定の機能と関連する。

Nociceptor:双方向シグナリングマシン

一般に、侵害受容器は情報を一方向に運び、有害な刺激を末梢から脊髄に伝達するものと考えられている。 しかしながら、一次求心性繊維は、擬ユニポーラと呼ばれるユニークな形態を有し、ここで中心および末梢両末端は共通の軸索幹から発する。 DRGまたは三叉神経節細胞によって合成されたタンパク質の大部分は、中央および末梢両末端に分配される。 これは、初代求心性ニューロンとニューロンの受容枝(デンドライト)が伝達枝(軸索)とは生化学的に異なるプロトタイプのニューロンを区別する。 中央および末梢の生化学的同等性は、侵害受容器がいずれかの末端からメッセージを送受信できることを意味する。 例えば、中央末端がCa2 +依存性神経伝達物質放出の軌跡であるように、末梢組織は局所組織環境に影響を与える様々な分子を放出する。 神経原性炎症は、実際には、神経ペプチド(CGRPおよびサブスタンスP)の末梢放出が血漿タンパク質の血管拡張および血管外遊出を誘導するプロセスを指す(Basbaum and Jessell、2000)。 さらに、侵害受容器の末梢のみが環境刺激(痛みを伴う熱、冷たいおよび機械的刺激)に応答するが、末梢および中枢の両方の端子は、内因性分子(pH、脂質および神経伝達物質など)その感度を調節する。 従って、痛みメッセージの伝達に影響を及ぼすために、両方の端末に向けられた治療薬を開発することができる。 例えば、侵害受容器の中央末端によって発現されるモルヒネ標的のオピオイド受容体を脊髄(髄腔内)に送達する一方、局所的に適用される薬物(局所麻酔薬またはカプサイシンなど)は、末梢末端での作用を介して疼痛を調節する。

侵害受容器の中央投影

原発性求心性神経線維は、解剖学的および電気生理学的に異なる層(BasbaumおよびJessell、2000)(図1)に組織化された脊髄の後角に突出する。 例えば、Aδ侵害受容器は薄層Iおよび深層後角(薄層V)に投影する。 軽い接触に応答する低閾値、迅速に伝導するAβ求心性細胞は、深層の薄層(III、IVおよびV)に突出する。 これとは対照的に、CnociceptorsはIとIIの層よりも表面的に突出している。

図1痛み経路の解剖学

表側背部角内の求心性サブタイプのこの顕著な層別化は、C侵害受容器(Snider and McMahon、1998)の明確な投影パターンによってさらに強調される。 例えば、ほとんどのペプチド作動性C線維は、薄層Iおよび薄層IIの最も背側の部分で終結する。 対照的に、Mrg発現サブセットを含む非ペプチド性求心性求心性部位は、薄層IIの中間領域で終結する。 椎弓板IIの最も腹側の部分は、傷害誘発持続性疼痛に関与するプロテインキナーゼC(PKC)のガンマアイソフォームを発現する興奮性介在ニューロンの存在を特徴とする(Malmbergら、1997)。 最近の研究は、このPKCγ層が有髄非侵害受容性求心性神経細胞によって主に標的化されることを示している(Neumannら、2008)。 これらの解剖学的研究と一致して、電気生理学的分析は、薄層I内の脊髄ニューロンが(AδおよびC線維を介した)有害な刺激に一般的に反応し、薄層IIIおよびIVのニューロンは主に無害な刺激(Aβを介する)層板Vは、直接(単シナプス)AδおよびAβ入力および間接(多シナプス)C線維入力を介して、収束性の非有害かつ有害な入力を受ける。 後者は広いダイナミックレンジ(WDR)ニューロンと呼ばれ、広い範囲の刺激強度に応答する。 これらのWDRニューロンへの内臓入力も一般にあり、その結果、身体と内臓の収束が、参照された痛みの現象に寄与する可能性があり、内臓組織(例えば、狭心症の心臓)に影響を及ぼす傷害に続く痛みは身体構造(例えば、肩)を指す。

上行経路と痛みの上脊髄の処理

薄層内の投影ニューロンIおよびVは、後角から脳への主要な出力を構成する(BasbaumおよびJessell、2000)。 これらのニューロンは、それぞれ視床および脳幹に痛みのメッセージを伝えるスピノタラミックおよびスピノレミクロチラミック管を含む複数の上昇経路の起源にある(図2)。 前者は、特に痛み経験の感覚 - 弁別的側面(刺激がどこにあり、どれくらい強いのか)に関連しますが、後者は、局所的でない痛みに関連する可能性があります。 最近では、この領域の出力が、痛みの嫌悪な性質に関連する情報を処理すると一般に考えられる領域である扁桃腺との非常に迅速な結びつきを提供するため、背側部ポンズのパラフラキ域への脊髄投影に注意が向けられている経験。

図2一次求心性繊維および脊髄

これらの脳幹および視床の遺伝子座から、情報は皮質構造に達する。 疼痛に必須の単一の脳領域はない(Apkarian et al。、2005)。 むしろ、疼痛は、感覚弁別特性(体性感覚皮質など)および情緒面(前帯状回および皮質皮質など)に関連する構造群の活性化から生じる。 より最近では、造影研究は、前頭前皮質領域の活性化、ならびに痛みの処理に一般に関連しない領域(基底核および小脳など)を示す。 これらの領域の活性化が、刺激に対する個体の反応、または痛みの知覚に関連するかどうか、そしてどれくらいの程度であるかは不明である。 最後に、Figure 2は、脊髄のレベルで痛みの伝播を(正と負の両方に)影響する強力な降下コントロールを示しています。

急性疼痛

原発性求心性神経線維は、(熱的、機械的、または化学的性質の)環境刺激を検出し、この情報を神経系の言語、すなわち電流に変換する。 最初に、我々はシグナル検出の分子的基礎の理解の進展を見直し、電圧依存性チャネルの疼痛伝達への寄与を強調する最近の遺伝子研究の簡単な概観を続ける(図3)。

図3侵害受容器の多様性

侵害受容器の活性化:熱

人間の精神物理学的研究は、無害な暖かさと有害な熱の認識の間に明確かつ再現可能な境界が存在し、組織の損傷を引き起こす温度を認識し回避できることを示している。 この痛覚閾値は、典型的には43℃前後であり、以前に記載されたC型およびII型A型侵害受容器の熱感受性と平行している。 実際に、解離した後根神経節からの培養ニューロンは同様の熱感受性を示す。 大多数は43℃の閾値を示し、より強い熱(閾値> 50℃)により活性化されるより小さなコホートである(Cesare and McNaughton、1996; Kirschsteinら、1997; Lefflerら、2007; Nagy and Rang 、1999)。 熱感覚のプロセスへの分子的洞察は、「ホット」チリペッパーの主な辛味成分であるカプサイシンの受容体のクローニングおよび機能的特徴付けから来た。 カプサイシンおよび関連するバニロイド化合物は、カプサイシン(またはバニロイド)受容体であるTRPV1、より大きな一過性受容体電位(TRP)イオンチャンネルファミリーの30メンバーの1つの活性化を介して、CおよびAδ侵害受容器の特異的サブセットを脱分極させることにより、 al。、1997)。 クローニングされたTRPV1チャネルは、熱活性化閾値(~43℃)とともに、周囲温度の上昇によってゲート制御されます。

いくつかの証拠はTRPV1が有害な熱の内因性トランスデューサであるという仮説を裏付けている。 第1に、TRPV1は熱感受性侵害受容器の大部分で発現される(Caterina et al。、1997)。 第2に、異種発現TRPV1チャネルのものと同様に、それらの薬理学的特性および生物物理学的特性に関して、カプサイシンおよび熱誘発電流は、同一でないにしても同様である。 第3に、そして以下により詳細に記載されるように、TRPV1誘発反応は、インビボで過敏症を生じるプロ鎮痛薬または炎症誘発剤(細胞外プロトン、ニューロトロフィンまたはブラジキニンなど)によって著しく増強される(Tominaga et al。、1998))。 第4に、このイオンチャネルを欠くマウスの分析は、カプサイシン感受性の完全な消失を明らかにしただけでなく、これらの動物は有害な熱を検出し、応答する能力において著しい障害を示す(Caterinaら、2000; Davisら、2000 )。 これらの研究はまた、TRPV1が熱刺激および化学的刺激の分子インテグレーターとして働く能力を反映して、組織傷害および炎症が熱過敏症を導くプロセスにおけるこのチャネルの本質的役割を実証した(Caterinaら、2000; Davisら、2000)。

しかしながら、TRPV1の急性熱感覚への寄与は、インタクトな中枢および末梢繊維を有するDRGニューロンの細胞体から記録が得られる生体外での調製から収集されたデータによって挑戦されている。 1つの研究では、野生型およびTRPV1欠損動物(Woodburyら、2004)からの熱誘発応答に差異は観察されなかったが、このグループからのより最近の分析により、TRPV1欠損マウスは、有害な熱によって強く活性化されるニューロンのコホート(Lawson et al。、2008)。 TRPV1は熱感受性に重要な役割を果たしていると結論しましたが、TRPV1は熱伝達だけではないということに同意します。

これに関して、TRPV1欠損マウスは行動熱感受性の成分を欠いているが、TRPV1発現原発性求心性線維の中心ターミナルを切除するために高用量カプサイシンを使用すると、完全ではないにしても、 (Cavanaughら、2009)。 TRPV1突然変異体に関しては、組織傷害誘発熱痛覚過敏の喪失もある。 まとめると、これらの結果は、侵害熱感受性のTRPV1依存性成分およびTRPV1非依存性成分の両方が、TRPV1発現性侵害受容体を介して媒介されることを示す。

熱感覚のTRPV1に依存しない要素は何ですか? TRPV2、3および4を含む多くの他のTRPVチャネルサブタイプは、非常に熱い(> 1℃)および温かい(50の中間の両方を含む)TRPV30に隣接する刺激強度の検出を潜在的にカバーする候補熱トランスデューサとして浮上している℃)温度(ランクキンとカテリーナ、2007)。 異種的に発現されたTRPV2チャネルは、~52℃の温度活性化閾値を示すが、TRPV3およびTRPV4は、25-35℃の間で活性化される。 TRPV2は、高い閾値の有毒熱に応答するAδニューロンの亜集団において発現され、その生物物理学的特性は、固有の高い閾値熱誘発電流のものに似ている(Lefflerら、2007; Rauら、2007)。 まだ、TRPV2ノックアウトマウスの生理学的または行動的試験のいずれかを記述した公表された報告はない。 一方、TRPV3欠損マウスおよびTRPV4欠損マウスは、漸変温度の表面に置かれた場合、変化した熱的嗜好を示し、これらのチャンネルが何らかの形でインビボでの温度検出に寄与することを示唆している(Gulerら、2002)。 興味深いことに、TRPV3およびTRPV4の両方が、感覚ニューロンと比較して、ケラチノサイトおよび上皮細胞において実質的により大きな発現を示し、無害な熱刺激の検出が、皮膚とその下の原発性求心性線維との間の機能的相互作用を含む可能性を高める(Chung et al。、2003; et al。、2002b)。

侵害受容器を活性化する:冷たい

カプサイシンおよびTRPV1に関して、メントールおよびユーカリプトールなどの天然冷却剤は、寒冷感受性繊維および細胞(HenselおよびZotterman、1951; ReidおよびFlonta、2001)およびその基礎となる分子を同定および特徴付けるための薬理学的プローブとして利用されている彼らの行動。 実際、ほとんどの寒冷感受性ニューロンはメントールに反応し、~25℃の熱活性化閾値を示す。 TRPM8は、冷たいメントール感受性チャネルであり、その生理学的特徴が本来の寒冷電流と一致し、TRPM8欠損マウスは、細胞または神経線維レベルでメントールおよび冷気誘発反応の非常に大きな損失を示す。 同様に、これらの動物は、2007〜2007℃に及ぶ広範囲の温度にわたって、冷気誘発行動応答(Bautistaら、2007; Colburnら、30; Dhakaら、10)において重篤な欠損を示す。 TRPV1および彼の場合のように、TRPM8欠損マウスは、冷感に対して完全に感受性ではない。 例えば、約4℃の活性化の閾値が低い低温感受性のメントール非感受性ニューロンの小さい(~12%)コホートが残っている。 これらはTRPM8欠損動物が依然として10°C以下の極端に冷たい表面を避けることができる行動試験で見られる残留冷感を説明することができる。 重要なことに、TRPM8欠損マウスは有害な熱に対して正常な感受性を示す。 実際、TRPV1およびTRPM8は、ホットおよびコールド検出機構が解剖学的および機能的に異なる「標識された線」に組織化されるという概念と一致する、ほとんど重複しないニューロン集団において発現される。

異種発現系に基づいて、TRPA1は、特に有害な(<15℃)範囲内の低温を検出することも示唆されている。 さらにTRPA1は、TRPM2004での作用と比較して比較的高い濃度であるにもかかわらず、冷却化合物であるイシリンおよびメントール(Bandellら、2007; Karashimaら、2003; Storyら、8)によって活性化される。 しかし、ネイティブまたは組換えTRPA1が本質的に低温感受性であるか否かについては相違がある(Bandellら、2004; Jordtら、2004; Karashimaら、2009; Nagataら、2005; Zurborgら、2007)。 この論争は、2つの独立したTRPA1欠損マウス系統の解析によって解決されていない。 細胞レベルで、1つの研究は、1℃から30℃への温度の22の第2の低下(Bautistaら、4)の後、TRPA2006欠損ニューロンにおいて正常な冷温誘発応答を示した。 より最近の研究では、26℃から10℃までの1秒の温度低下後に試験した場合、冷感性ニューロンの200%(WT)から30%(TRPA10 - / - )への減少が示された(Karashimaら、2009)。 行動研究では、TRPA1欠損マウスは、コールドプレートおよびアセトン誘発蒸発冷却アッセイ(Bautistaら、2006)において野生型同腹仔と同様の応答を示す。 同じアッセイを用いた第2の研究では、雄ではないが、TRPA1ノックアウト動物は野生型同腹仔と比較して弱い感受性を示した(Kwanら、2006)。 Karashimaらは、寒冷プレート試験においてTRPA1欠損マウスの雄または雌の震えまたは足逃避潜時に差異がないことを見出したが、冷たい表面への長時間の曝露はTRPA1欠損動物ではなく野生型でのジャンプを誘発することを観察した(Karashima et al。 al。、2009)。 おそらく、後者の表現型は、組織損傷の設定において寒冷感受性に対するTRPA1の寄与を反映するが、急性の寒冷痛に対するものではないと考えられる。 後者の仮説と一致して、単一神経線維記録は、TRPA1欠損マウスにおいて急性冷感感受性の減少を示さない(Cavanaughら、2009; Kwanら、2009)。 最後に、TRPV1発現繊維の中央末端を欠くカプサイシン処置マウスが、冷たい有害な冷刺激に対する完全な行動応答を示すことは注目に値する(Cavanaughら、2009)。 TRPA1はTRPV1陽性ニューロンのサブセットで発現されるので、TRPA1は通常の急性寒冷感には必要ではない。 TRPM8およびTRPA1の両方が欠損したマウスを用いた今後の研究は、これらの問題を解決し、低温感受性のTRPM8非依存性成分の基礎をなす分子および細胞タイプを特定するのに役立ちます。

電圧依存性ナトリウムチャネル(以下に論じる)、電位依存性カリウムチャネル、および2細孔バックグラウンドKCNKカリウムチャネルを含むさらなる分子は、低温閾値を微調整するためまたは冷感誘発活動電位を増殖させるためにTRPM8と協調する(Viana et al。 、2002; Zimmermannら、2007; Noelら、2009)。 例えば、特定のKv1阻害剤は低温感受性ニューロンの温度閾値を上昇させ、これらの阻害剤の齧歯類後肢への注入は、冷たいが熱または機械的刺激に反応しない行動を減少させる(Madrid et al。、2009)。 KCNKチャネルファミリーの2つのメンバーであるKCNK2(TREK-1)およびKCNK4(TRAAK)は、C線維侵害受容器のサブセット(Noelら、2009)で発現され、圧力を含む数多くの生理学的および薬理学的刺激および温度。 さらに、これらのチャネルを欠くマウスは、圧力、熱および寒冷に対する感受性の異常を示す(Noelら、2009)。 これらの知見は、TREK-1およびTRAAKチャネルが侵害受容器の興奮性を調節することを示唆しているが、物理的刺激に対するその本質的な感受性が、熱的または機械的形質導入へのin vivoの寄与にどのように関係するかは不明である。

侵害受容器の活性化:機械的

体性感覚システムは、皮膚の軽いブラシから膀胱壁の膨張まで、定量的および定性的に多様な機械的刺激を検出する。 種々の機械感受性ニューロンサブタイプは、この多様な機械的刺激の配列を検出するために特化されており、閾値感度に従って分類することができる。 高閾値機械受容体には、C線維およびゆっくりと適応するAδ機械受容体(AM)線維が含まれ、両方とも皮膚の遊離神経終末として終結する。 低い閾値の機械的受容器には、皮膚の髪の毛で終わり、軽い接触を検出するAδD-毛髪繊維が含まれる。 最後に、メルケル細胞、Pacinian小体および毛嚢を神経支配するAβ繊維は、質感、振動および軽い圧力を検出する。

熱刺激の場合と同様に、培養中の解離感覚ニューロン、生体外ファイバー記録、ならびに中央(すなわち、後角ニューロン)からの記録および行動出力の測定を含む、多数のレベルで機械的感受性が調査されている。 生体外の皮膚神経記録は、特定の繊維亜型に対する刺激特性(強度、頻度、速度、および適応など)を一致させることにおいて最も有益であった。 例えば、Aβ繊維は主として軽い触感に対する感受性に関連するが、CおよびAδ繊維は有害な機械的損傷に主として反応する。 行動レベルでは、機械的感度は、通常、2つの技術を用いて評価される。 最も一般的なのは、較正されたフィラメント(Von Frey hairs)によってげっ歯類の後肢に加えられる一定の力に対する反射応答を測定することを含む。 第2の方法は、クランプシステムを介して足または尾に圧力を加えることである。 いずれの場合も、機械的閾値に関する情報は、正常(急性)または傷害(過敏症)の状況下で得られる。 この分野の課題の1つは、有害性と非有害性の両方の研究の研究を容易にする、テクスチャーの区別や振動などのメカノセンゼーションのさまざまな側面を測定する追加の行動アッセイを開発することでした(Wetzel et al。、2007)。

細胞レベルでは、ガラスプローブを用いて培養した体性感覚ニューロン(またはその神経突起)の細胞体に圧力をかけることができ、浸透圧の変化、または弾性培養表面の膨張による伸張が可能であるが、生理的圧力を模倣する(Bhattacharyaら、2008; Choら、2006; Choら、2002; Drewら、2002; HuおよびLewin、2006; Linら、2009; TakahashiおよびGotoh、2000 )。 応答は、電気生理学的または生細胞イメージング法を用いて評価することができる。 そのような研究からのコンセンサスは、圧力が機械的感受性カチオンチャネルを開き、急速な脱分極を誘発することである。 しかしながら、これらの応答を特徴付けるか、または関連するニューロンサブタイプを標識する特定の薬理学的プローブおよび分子マーカーが不足しているため、細胞活性を解剖学的にまたは機能的に規定された神経線維サブクラスと一致させる試みが妨げられている。 これらの制限はまた、メカノセンシングの分子分析およびメカノトランスダクション機構を構成する分子の同定を妨げている。 それにもかかわらず、モデル遺伝生物におけるメカノセンゼーションの研究に主に基づいて、多くの候補が出現している。 これらのタンパク質の哺乳類のオルソログは、マウスでの遺伝子ターゲッティングアプローチを用いて検査されており、上記の技術を用いて、すべてのレベルでメカノセンシングの欠損を評価することができる。 以下に、これらの研究で明らかにされた候補のいくつかを簡単に要約する。

候補メカノトランスデューサー:DEG / ENaCチャンネル

線虫の研究Caenorhabditis elegans(C.elegans)は、身体タッチニューロン(Chalfie、4)のメカノトランスデューサーとして、degenerin /上皮Na +チャネル(DEG / ENaC)ファミリーのメンバーであるmec-10およびmec-2009を同定した。 これらの研究に基づいて、哺乳動物のオルソログASIC 1、2および3が、メカノトランスダクションチャネルとして提案されている。 ASICは、酸敏感性のイオンチャネルであり、虚血中に産生される細胞外プロトン(組織アシドーシス)の受容体として働く(下記参照)。 これらのチャネルは低閾値および高閾値両方の機械感受性ニューロンによって発現されるが、遺伝学的研究はメカノトランスダクションにおける本質的役割を一様に支持しない。 機能的ASIC1チャネルを欠損したマウスは、皮膚の接触に対する正常な行動反応を示し、単繊維記録(2004; Price et al。、2000)によって評価した場合、機械的感度の変化はほとんどまたは全くない。 同様に、ASIC2欠損マウス由来の末梢神経線維は、機械的刺激に対する活動電位の発射のわずかな減少を示すが、ASIC3欠損線維は、わずかに増加する(これらの動物において機械的閾値またはベースライン挙動機械的感受性に変化は見られない) Priceら、2001; Rozaら、2004)。 ASIC2およびASIC3の両方が欠損したマウスの分析はまた、皮膚のメカノトランスダクション(Drewら、2004)におけるこれらのチャネルの役割を支持することができない。 したがって、これらのチャネルは、筋骨格および虚血性疼痛(下記参照)において役割を果たすようであるが、メカノセンゼーションへのそれらの寄与は未解決のままである。

遺伝学的研究は、C.エレガンスmec-4 / mec-10チャネルが、ストマチン様タンパク質MEC-2(Chalfie、2009)との複合体中に存在することを示唆している。 MEC-2オーソログ(SLP3)を欠くマウスは、低閾値のAβおよびAδ線維において機械感受性の喪失を示すが、C線維では感受性の喪失を示す(Wetzelら、2007)。 これらのマウスは変化した触覚鋭敏度を示すが、有害な圧力に対する正常な応答を示し、SLP3が有害な機械的刺激ではなく無害であることの検出に寄与していることを示唆している。 SLP3がメカノトランスダクション複合体で機能するか、哺乳動物の感覚ニューロンでASICと相互作用するかは不明である。

候補Mechanotransducers:TRPチャネル

上記のように、異種的に発現されると、TRPV2は有害な熱だけでなく浸透圧ストレッチにも反応する。 さらに、血管平滑筋細胞の天然のTRPV2チャネルは、直接吸引および浸透刺激によって活性化される(Murakiら、2003)。 TRPV2の体内感覚性メカノトランスダクションの役割についてはまだ検証されていません。

TRPV2は、機械的及び熱的刺激(Caterina et al。、1999; Muraki et al。、2003)の両方に応答する中径及び大径のAδ繊維において強く発現される。 TRPV4は、感覚神経節において適度な発現を示すが、膀胱の腎臓および伸張感受性尿路上皮細胞においてより豊富に発現される(Gevaertら、2007; Mochizukiら、2009)。 異種発現した場合、TRPV2およびTRPV4の両方が浸透圧の変化に応答することが示されている(Gulerら、2002; Liedtkeら、2000; Mochizukiら、2009; Strotmannら、2000)。 TRPV4欠損動物の分析は、ノックアウト動物が血圧、水分バランス、および膀胱排尿における欠陥を示すので、浸透圧調整における役割を示唆している(Gevaertら、2007; Liedtke and Friedman、2003)。 これらの動物は、正常な急性皮膚感覚作用を示すが、機械的および熱的痛覚過敏のモデルにおいて欠損を示す(Alessandri-Haberら、2006; Chenら、2007; Grantら、2007; Suzukiら、2003)。 したがって、TRPV4は、感覚ニューロンにおける主要なメカノトランスジューサとして機能する可能性は低いが、傷害誘発痛覚過敏に寄与し得る。

TRPA1はまた、機械的刺激の検出器として機能するように提案されている。 異種発現された哺乳動物TRPA1は膜クレーネータ(Hill and Schaefer、2007)によって活性化され、ワー​​ムオーソログは吸引ピペット(Kindtら、2007)を介して加えられる機械的圧力に感受性である。 しかし、TRPA1欠損マウスは機械感覚行動において弱い欠陥しか示さず、その結果は一貫していない。 2件の研究でTRPA1欠損動物(Bautistaら、2006; Petrusら、2007)の機械的閾値に変化はなかったが、第3の研究では赤字が報告された(Kwanら、2006)。 より最近の研究では、TRPA1ノックアウト動物のCおよびAβ感受性繊維は、機械的刺激に対する応答が変化する(いくつかは増加し、他は減少した)(Kwanら、2009)。 これらの示差的生理学的効果が行動レベルで現れているかどうか、またどのようにして明らかになっているかは不明である。 まとめると、TRPA1は急性の機械的刺激の主要な検出器として機能するようには見えないが、恐らく機械感受性の求心性神経の興奮性を調節する。

候補Mechanotransducers:KCNKチャネル

KCNK2と4(上記参照)の潜在的なメカノトランスデューサーの役割に加えて、KCNK18は、メカノセンゼーションへのその可能性のある寄与について議論されている。 このように、KCNK18は、触覚ニューロンとの相互作用を示唆する、チクチクと麻痺感を生じる四川の唐辛子の辛味成分であるhydroxy-a-sanshoolを標的としている(Bautistaら、2008; Bryant and Mezine、1999; Sugai et al。、2005)。 KCNK18は、予想されるペプチド性C線維および低閾値(Aβ)機械受容体のサブセットにおいて発現され、活動電位持続時間および興奮性の主要な調節因子として働く(Bautistaら、2008; Doblerら、2007)。 さらに、サンショールは、浸透圧感受性および機械感受性の大口径感覚ニューロンならびに侵害受容器のサブセットを脱分極させる(Bautistaら、2008; Bhattacharyaら、2008)。 KCNK18が機械的刺激に直接感受性であるかどうかは知られていないが、それは無害または有害な接触感覚に関与するニューロンの興奮性の決定的な調節因子であり得る。

要約すると、哺乳類のメカノトランスフォーメーションの分子基盤は明らかにされていない。 組織または神経損傷に応答する機械的過敏症は主要な臨床的問題を表し、したがって正常および病態生理学的条件下での接触の生物学的基礎を解明することは、体性感覚および疼痛研究における主要な課題の1つである。

侵害受容器の活性化:化学物質

化学侵害受容は、一次求心性ニューロンが生理的ストレスによって生じる環境刺激物および内因性因子を検出するプロセスである。 急性疼痛の文脈において、化学侵害受容機構は、様々な環境刺激物に対する嫌悪反応を誘発する。 ここでもまた、TRPチャネルは、カプサイシン(TRPV1)、メントール(TRPM8)、マスタードおよびニンニク植物の辛味成分を含む植物由来の刺激物の受容体として機能することを考えると、おそらく驚くべきことではないが、 (TRAPA1)(Bandellら、2004; Caterinaら、1997; Jordtら、2004; McKemyら、2002; Peierら、2002a)が挙げられるが、これらに限定されない。

環境刺激物質に関して、TRPA1はこのグループの特に興味深いメンバーとして浮上しています。 これは、TRPA1が、構造的に多様であるが、チオール基との共有結合付加物を形成する能力において統一された化合物に応答するからである。 例えば、アリルイソチオシアネート(ワサビ由来)またはアリシン(ニンニク由来)は、チャネルのアミノ末端細胞質ドメイン内のシステイン残基を共有結合的に修飾することによってTRPA1を活性化する膜透過性求電子剤である(Hinmanら、2006; Macphersonら、 2007)。 これがどのようにチャネルゲーティングを促進するかは、現在不明である。 それにもかかわらず、単にこのプロセスにおけるチオール反応性の重要性を確立することは、TRPA1が広範かつ化学的に多様な環境毒性物質の主要な生理学的標的であることを示唆している。 1つの注目すべき例は、催涙ガス、自動車排気、または植生からの煙(すなわち、森林火災およびタバコ)に存在する反応性の高いα、β-不飽和アルデヒドであるアクロレイン(2-プロペナール)である。 アクロレインおよび他の揮発性刺激物(次亜塩素酸塩、過酸化水素、ホルマリンおよびイソシアネートなど)は、眼および気道を刺激して痛みおよび炎症を引き起こす感覚ニューロンを活性化し、痛みおよび炎症を引き起こす(Bautistaら、2006; BessacおよびJordt、2008; Caceres et al。 、2009)。 この行動は、喘息、慢性咳嗽、または他の肺疾患に苦しんでいる人々にとって特に悲惨な結果をもたらす可能性がある。 TRPA1を欠くマウスは、このような薬剤に対する感受性を大きく低下させ、反応性環境刺激物質の感覚検出器としてのこのチャネルの重要な性質を強調する(Caceresら、2009)。 これらの環境毒素に加えて、TRPA1は、化学療法剤(シクロホスファミドなど)の一部の一般麻酔薬(イソフルランなど)または代謝副産物の標的になります。これらは急性疼痛および頑強な神経炎症(Bautistaら、2006; Mattaら、2008)。

最後に、化学的刺激物および他の鎮痛剤も、酸化ストレスを含む組織損傷または生理的ストレスに応答して内因的に産生される。 このような因子は、侵害受容器を熱的および/または機械的な刺激に敏感にし、それにより疼痛閾値を低下させるために、単独で、または組み合わせて作用することができる。 この措置の結果は、傷害の余波の中で保護および反射反射を強化することである。 従って、化学侵害受容は、以下により詳細に説明するように、特に末梢組織傷害および炎症の状況において、急性および持続性疼痛の間の重要な界面を表す。

急性疼痛:疼痛信号の実施

一次求心性末端によって熱および機械的シグナルが伝達されると、受容体電位は様々な電位依存性イオンチャネルを活性化する。 電位依存性ナトリウムおよびカリウムチャネルは、侵害受容器シグナルを背側角のシナプスに伝達する活動電位の生成にとって重要である。 電位依存性カルシウムチャンネルは、中枢または末梢の侵害受容器末端からの神経伝達物質の放出において、それぞれ疼痛または神経原性炎症を生じる重要な役割を果たす。 我々は、現在使用されている鎮痛薬の標的となる、またはヒトの遺伝学が疼痛伝達における役割を支持するナトリウムおよびカルシウムチャネルファミリーのメンバーに議論を限定する。 最近のレビューでは、持続性疼痛の治療のためのK +チャネル活性を増加させる治療上の利点を含む、KCNQカリウムチャネルの重要な寄与が議論されている(Brown and Passmore、2009)。

電位依存性ナトリウムチャネル

テトロドトキシン(TTX)感受性チャネルNav1.1、1.6および1.7、ならびにTTX非感受性チャネル、Nav1.8および1.9を含む体性感覚ニューロンにおいて、様々なナトリウムチャネルが発現する。 近年、Nav1.7の寄与は、この経路の変化した活性が様々なヒト疼痛障害を引き起こすので、注目を集めている(Coxら、2006; Dib-Hajjら、2008)。 この遺伝子内の機能喪失突然変異を有する患者は、有害な刺激を検出することができず、その結果、防御反射がないために傷害を被る。 対照的に、Nav1.7における多数の機能獲得型突然変異は、チャネルの過興奮性をもたらし、ヒトにおける2つの異なる疼痛障害、赤血球鬱血および発作性の極端な疼痛障害に関連しており、いずれも激しい灼熱感を引き起こす(Estacionら、2008; Fertlemanら、2006; Yangら、2004)。 動物研究により、Nav1.7は様々な炎症性疼痛モデルにおいて高度に上方調節されることが実証されている。 実際、C侵害受容器におけるNav1.7を欠くマウスの分析は、炎症後の機械的および熱的過敏症および有害な機械的刺激に対する急性反応(Nassarら、2004)におけるこのチャネルの重要な役割を支持する。 多少の驚くべきことに、神経損傷によって誘発される痛みは変わらず、別個のナトリウムチャネルサブタイプまたはNav1.7発現性求心性神経細胞の別の集団が神経因性疼痛に寄与することを示唆している(Nassarら、2005)。

Nav1.8ナトリウムチャネルはまた、ほとんどのC侵害受容器によって高度に発現される。 Nav1.7ノックアウト動物と同様に、Nav1.8を欠いている動物は、無害または有害な熱に対する感受性、または無害な圧力に穏やかな欠損を示す。 しかし、有害な機械的刺激(Akopian et al。、1999)に対する弱い応答を示す。 Nav1.8は、寒冷刺激の伝達にも必要である。なぜなら、このチャネルを欠くマウスは、広範囲の温度にわたって冷たさに感受性がないからである(Zimmermannら、2007)。 これはNav1.8が低温で不活性化しないという点で電圧感受性ナトリウムチャネルの中でもユニークなものであるため、低温条件下では主な作用電位発生器になります。

興味深いことに、ジフテリア毒素A(Abrahamsenら、1.8)の標的化された発現によって欠失されたNavxNUMXを発現する感覚ニューロンのサブセットを欠くトランスジェニックマウスは、低および高閾値機械的刺激および低温に対する弱い反応を示す。 さらに、炎症性疼痛モデルにおける機械的および熱的過敏症は、著しく軽減される。 おそらくNav2008を発現するニューロンの欠失対Nav1.8チャネルを欠くマウスの異なる表現型は、疼痛メッセージの伝達に対する複数の電圧依存性ナトリウムチャネルサブタイプの寄与を反映していると思われる。

電位依存性ナトリウムチャネルは、局所麻酔薬の標的であり、サブタイプ特異的鎮痛薬の開発の可能性を強調している。 Nav1.7阻害剤は、他の必須の生理学的プロセス(上記参照)を変えずに疼痛を軽減すべきであることをヒトの遺伝研究が示唆しているため、Nav1.7は炎症性疼痛症候群を治療するための特に興味深い標的である。 ナトリウムチャネルブロッカーの別の潜在的な応用は、極度の過敏症を冷たく治療することであり、オキサリプラチン(Attalら、2009)のような白金ベースの化学療法剤の特に厄介な副作用である。 Nav1.8(またはTRPM8)アンタゴニストは、これまたは他の形態の冷感異痛を緩和し得る。 最後に、神経因性疼痛の治療のための抗うつ薬セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の大きな有用性は、実際に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する能力(Dickら、2007)に起因する。

電圧ゲート型カルシウムチャンネル

様々な電位依存性カルシウムチャネルが侵害受容器において発現される。 N、P / QおよびT型カルシウムチャネルが最も注目されている。 P / Q型チャネルは、後角の薄層II-IVのシナプス末端に発現される。 侵害受容における彼らの正確な役割は完全に解決されていない。 しかしながら、これらの経路における突然変異は家族性片麻痺片頭痛に関連している(de Vriesら、2009)。 N型およびT型のカルシウムチャンネルもC線維によって発現され、糖尿病性ニューロパシーのモデルのように、または他の形態の神経損傷の後に、病態生理学的状態の下でアップレギュレートされる。 Cav2.2または3.2を欠く動物は、それぞれ炎症または神経傷害後の機械的または熱的刺激に対する感作の減少を示す(Cao、2006; SwayneおよびBourinet、2008; Zamponiら、2009; Messingerら、2009)。 さらに、N型チャネルを遮断するω-コノトキシンGVIAは、難治性の疼痛(Rauckら、2009)の軽減を提供するために、髄腔内(ジコノチドとして)投与される。

全てのカルシウムチャネルは、α1細孔形成サブユニットおよび調節サブユニットα2δ、α2βまたはα2γからなるヘテロメリックタンパク質である。 α2δサブユニットは、活性化および不活性化の電流密度および動力学を調節する。 C侵害受容器において、α2δサブユニットは、神経損傷後に劇的に上方調節され、損傷誘発過敏症および異痛症において重要な役割を果たす(Luoら、2001)。 実際、このサブユニットは、神経因性疼痛を治療するために現在広く使用されている抗痙攣薬のガバペンチノイドクラスの標的である(Daviesら、2007)。

永続的な痛み:周辺機構

傷害または疾患(糖尿病、関節炎、または腫瘍の成長など)に関連する永続的な痛みは、末梢神経の特性の変化に起因し得る。 これは、神経線維の損傷の結果として起こり、自然発火の増加または伝導または神経伝達物質の性質の変化をもたらす。 事実、異なる神経因性疼痛状態(帯状疱疹後神経痛など)の治療のための局所およびさらに全身の局所麻酔薬の有用性は、損傷した神経線維に蓄積するナトリウムチャネルに対するそれらの作用を反映するようである。

炎症の化学的環境

末梢感作は、より一般的には、神経線維の化学的環境における炎症関連変化(McMahonら、2008)に起因する。 したがって、組織損傷には、損傷部位(肥満細胞、好塩基球、血小板、マクロファージ、好中球、内皮細胞、ケラチノサイト、およびマクロファージを含む)に内在または浸潤している活性化侵害受容器または非神経細胞から放出される内因性因子線維芽細胞)。 一括して 「炎症スープ」と呼ばれるこれらの因子は、神経伝達物質、ペプチド(サブスタンスP、CGRP、ブラジキニン)、エイコサイドおよび関連脂質(プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、エンドカンナビノイド)、ニューロトロフィン、サイトカイン、およびケモカイン、ならびに細胞外プロテアーゼおよびプロトンが挙げられる。 注目すべきことに、侵害受容器は、これらの炎症誘発性または前鎮痛剤(図4)のそれぞれを認識し応答することができる1つ以上の細胞表面受容体を発現する。 このような相互作用は、神経線維の興奮性を高め、それによって温度または接触に対する感受性を高める。

図4炎症の末梢メディエーター

確かに、炎症性疼痛を軽減するための最も一般的なアプローチは、炎症性スープの成分の合成または蓄積を阻害することを含む。 これは、プロスタグランジン合成に関与するシクロオキシゲナーゼ(Cox-1およびCox-2)を阻害することによって炎症性疼痛および痛覚過敏を軽減する非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリンまたはイブプロフェンによって最もよく例示される。 第2のアプローチは、侵害受容器における炎症剤の作用を遮断することである。 ここでは、末梢感作の細胞メカニズムの新しい洞察を提供する例や、炎症性疼痛を治療するための新しい治療戦略の基礎を形成する例を強調します。

NGFは、おそらく、胚形成中の感覚ニューロンの生存および発生に必要な神経栄養因子としてのその役割について最もよく知られているが、成人では、組織損傷の設定においても産生され、炎症スープの重要な成分を構成する(Ritner et。 al。、2009)。 その多くの細胞標的の中で、NGFは、高親和性NGF受容体チロシンキナーゼ、TrkAならびに低親和性ニューロトロフィン受容体p75(Chao、2003; SniderおよびMcMahon、1998)を発現するペプチド作動性C線維侵害受容器に直接作用する。 NGFは、2つの時間的に異なる機構を介して、熱および機械的刺激に深刻な過敏症を生じる。 最初に、NGF-TrkA相互作用は、ホスホリパーゼC(PLC)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、およびホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)を含む下流のシグナル伝達経路を活性化する。 これは末梢侵害受容器末端、特にTRPV1における標的タンパク質の機能的増強をもたらし、細胞および行動熱感受性の急速な変化をもたらす(Chuangら、2001)。 NGFは、これらの迅速な作用に加えて、物質P、TRPV1、およびNav1.8電位依存性ナトリウムチャンネルサブユニット(Chao、2003;登録商標)を含む前侵害受容性タンパク質の発現の増加を促進する侵害受容器の核に逆行して輸送される。 Jiら、2002)。 一緒になって、遺伝子発現のこれらの変化は、侵害受容器の興奮性を高め、神経原性炎症応答を増幅する。

神経栄養因子に加えて、損傷は、インターロイキン1β(IL-1β)およびIL-6、および腫瘍壊死因子α(TNF-α)(Ritnerら、2009)の中でも主なサイトカインの放出を促進する。 侵害受容器に対するこれらのサイトカインの直接作用を支持する証拠があるが、疼痛過敏症へのそれらの主要な寄与は、炎症応答の増強および鎮痛剤(例えばプロスタグランジン、NGF、ブラジキニンおよび細胞外陽子)の産生の増加に起因する。

彼らの前侵害受容メカニズムにかかわらず、ニューロトロフィンまたはサイトカインシグナル伝達を妨げることは、炎症性疾患またはその結果生じる痛みを制御するための主要な戦略となっている。 主なアプローチは、NGFまたはTNF-α作用を中和抗体でブロックすることを含む。 TNF-αの場合、これは、関節リウマチを含む多数の自己免疫疾患の治療において顕著に有効であり、組織破壊および付随する痛覚過敏の両方を劇的に減少させる(Atzeniら、2005)。 成人侵害受容器に対するNGFの主な作用は炎症の設定において生じるので、このアプローチの利点は、痛覚過敏が正常な疼痛知覚に影響を及ぼすことなく減少することである。 実際、抗NGF抗体は現在、炎症性疼痛症候群の治療のための臨床試験中である(Heftiら、2006)。

炎症スープの標的

TRPV1。 熱に対する強力な過敏症は、炎症または炎症スープの特定の成分(ブラジキニンまたはNGFなど)の注射後に発症することがある。 TRPV1欠損マウスにおけるそのような感作の欠如は、TRPV1が炎症が熱痛覚過敏を生じるメカニズムの重要な要素であるという考えに対する遺伝的支持を提供する(Caterinaら、2000; Davisら、2000)。 実際、インビトロ研究は、TRPV1が、炎症性スープの成分によって熱感受性が深く調節され得る多形シグナルインテグレーターとして機能することを示した(Tominagaら、1998)。 他のもの(ブラジキニン、ATP、およびNGF)は、一次求心性細胞上のそれら自身の受容体に結合し、下流の細胞内の活性化を介してTRPV1を調節するが、これらの炎症性因子(例えば、細胞外プロトンおよび脂質)のいくつかは、チャネルの直接陽性アロステリックモジュレーターとして機能する。シグナル伝達経路。 どちらの場合も、これらの相互作用は、チャネルの熱活性化閾値の著しい低下、ならびに超閾値温度での反応の大きさの増大(それぞれ、異痛症および痛覚過敏の生物物理学的等価物)をもたらす。

しかし、TRPV1調節に最も関与する細胞内シグナル伝達機構(Lumpkin and Caterina、2007)に関して論争が残っている。 フライアイの祖先TRPチャネルを彷彿とさせるように、多くの哺乳動物TRPチャネルは、原形質膜ホスファチジルイノシトール4,5二リン酸(PIP2)のホスホリパーゼC媒介性切断によって活性化または積極的に調節される。 もちろん、膜PIP2の減少、ジアシルグリセロールおよびその代謝産物のレベルの増加、細胞質カルシウムの増加、ならびに結果としてプロテインキナーゼの活性化を含む、この作用の下流の多くの結果が存在する。 TRPV1の場合、これらの経路の全てではないにしてもほとんどが感作過程に関与しており、行動熱過敏症に最も関連があると考えられる。 それにもかかわらず、TRPV1調節は、特に炎症の設定において、組織傷害誘発疼痛過敏症に関連するという広範な合意が存在する。 これには、日焼け、感染、リウマチまたは骨関節炎、および炎症性腸疾患などの状態が含まれる。 別の興味深い例には、腫瘍の成長および骨破壊が極めて強力な組織アシドーシス、ならびにサイトカイン、ニューロトロフィンおよびプロスタグランジンの産生を伴う骨癌(Honoreら、2009)の疼痛が含まれる。

TRPA1。 上記のように、TRPA1は、システイン残基と共有結合付加物を形成する化合物によって活性化される。 環境毒素に加えて、これには、組織傷害および炎症中に、または酸化ストレスまたは硝酸ストレスの結果として産生される内因性チオール反応性求電子剤が含まれる。 そのような薬剤の中の主なものは、脂質セカンドメッセンジャーの過酸化または自発的脱水によって生成されるα、β不飽和アルデヒドの両方である4-ヒドロキシ-2-ノネナールおよび15-デオキシ-Δ12,14-プロスタグランジンJ2である(Anderssonら、2008; Cruz- Orengoら、2008; Materazziら、2008; Trevisaniら、2007)。 他の内因性TRPA1アゴニストには、ニトロル酸、過酸化水素、および硫化水素が含まれる。 これらの直接作用剤に加えて、TRPA1はまたPLC結合受容体を介して作用するブラジキニンのような前鎮痛剤によって間接的に調節される。 事実、TRPA1欠損マウスは、これらの薬剤の全てに対する細胞および行動応答の低下ならびに組織傷害誘発性の熱的および機械的過敏症の減少を示す(Bautistaら、2006; Kwanら、2006)。 最後に、TRPA1は、内因性薬剤および揮発性環境毒素の両方に対する神経原性および他の炎症応答において重要な役割を果たすため、喘息において生じるような気道炎症への寄与が特に重要である。 実際、TRPA1の遺伝的または薬理学的遮断は、アレルゲン誘発性喘息のげっ歯類モデルにおける気道炎症を軽減する(Caceresら、2009)。

ASIC。 上記のように、ASICチャネルは、酸性化によって活性化されるDEG / ENaCファミリーのメンバーであり、したがって組織損傷または代謝ストレスの結果として産生される細胞外プロトンの作用のための別の重要な部位を表す。 ASICサブタイプは、それぞれ異なるpH感受性および発現プロファイルを有する様々なホモマーまたはヘテロマーチャネルを形成することができる。 ASIC3サブタイプを含むチャネルは、侵害受容器によって特異的に発現され、骨格筋および心筋を神経支配する繊維において特によく表される。 これらの組織では、嫌気性代謝は、筋骨格または心臓の痛みを引き起こす侵害受容器を活性化する乳酸およびプロトンの蓄積をもたらす(Immke and McCleskey、2001)。 興味深いことに、ASIC3含有チャネルは、心臓虚血で生じるpHの適度な低下(例えば、7.4から7.0)に応答して開く(Yagiら、2006)。 乳酸はまた、カルシウムキレート化(Immke and McCleskey、2003)を含む機構を通じてプロトン誘発性ゲーティングを有意に増強する。 したがって、ASIC3含有チャネルは、筋虚血に特異的に関連するシグナルを検出および統合し、このように、TRPV1または他のASICチャネルサブタイプのような一次求心性の他の酸センサーとは機能的に異なる。

永続的な痛み:中央メカニズム

中枢感作は、中枢神経系に過興奮状態が確立され、侵害受容(疼痛)メッセージ(Woolf、1983)の処理が強化される過程を指す。 中枢感作には数多くのメカニズムが関与しているが、ここではグルタミン酸作動性神経伝達/ NMDA受容体仲介過敏症の変化、強壮抑制制御(脱抑制)、グリアニューロン相互作用(図5)の3つに焦点を当てる。

図5脊髄中央感作

グルタミン酸/ NMDA受容体媒介性感作

急性疼痛は、侵害受容器の中央末端からのグルタミン酸の放出によって示され、二次後角ニューロンにおいて興奮性のシナプス後電流(EPSC)を生成する。 これは、主に、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のシナプス後AMPAおよびカイネート亜型の活性化を介して生じる。 シナプス後ニューロンにおける閾値以下のEPSCの合計は、最終的に、活動電位の発射および高次ニューロンへの疼痛メッセージの伝達をもたらす。 これらの条件下で、グルタミン酸チャンネルのNMDAサブタイプはサイレントであるが、傷害の設定において、侵害受容器からの神経伝達物質の放出の増加は、静止NMDA受容体を活性化するためにシナプス後ニューロンを十分に脱分極する。 カルシウム流入の結果としての増加は、侵害受容器と後角疼痛伝達ニューロンとの間のシナプス結合を強化することができ、これは有害な刺激に対する応答を悪化させる(すなわち、痛覚過敏を引き起こす)。

多くの点で、このプロセスは、海馬の長期増強(LTP)に関連する塑性変化に関与するプロセスに匹敵する(痛み経路におけるLTPのレビューについては、Drdla and Sandkuhler、2008参照)。 実際に、脊髄LTPをブロックする薬物は、組織損傷誘発痛覚過敏を低減する。 海馬LTPの場合と同様に、脊髄中枢感作はシナプス後ニューロンにおける細胞質Ca2 +のNMDA媒介性上昇に依存する。 シナプス後ニューロン上の代謝型グルタミン酸およびサブスタンスP受容体の同時活性化もまた、細胞質ゾルカルシウムを増強することによる感作に寄与し得る。 シグナリング経路およびセカンドメッセンジャー系、特にキナーゼ(MAPK、PKA、PKC、PI3K、Srcなど)の宿主のダウンストリーム活性化は、NMDA受容体機能を調節することによって、これらのニューロンの興奮性をさらに増加させる(Latremoliere and Woolf、2009) 。 このモデルの実例は、Srcの9アミノ酸ペプチドフラグメントの脊髄注射が、NMDA受容体-Src相互作用を破壊するばかりでなく、急性疼痛を変えることなく、末梢傷害によって生じる過敏症を顕著に減少させることの実証である。 Srcヌル変異体マウスはまた、神経損傷後に減少した機械的異痛を示す(Liuら、2008)。

傷害部位(原発性痛覚過敏)からのインプットを強化することに加えて、中枢性感作は、傷害部位周辺の無害な刺激が痛みを生じさせる状態に寄与する。 この二次性痛覚過敏は、軽度の接触に通常応答するAβ求心性神経からの入力が今や疼痛伝達回路に関与し、深刻な機械的異痛を生じるヘテロシナプス促進を含む。 末梢神経線維の圧縮ブロックがAβ求心性線維における伝導を同時に遮断し、二次性痛覚過敏を消失させるという事実は、これらの異常な回路が、臨床モデルおよび動物モデル(Campbellら、1988)において確立されていることを示す。

GABA作動性およびグリシン作動性制御の消失:脱抑制

GABA作動性またはグリシン作動性の介在ニューロンは、表在性の後角に高密度に分布しており、これらの抑制性介在ニューロンの機能喪失(脱抑制)が痛みの増加をもたらすと仮定した痛みの長年のゲート制御理論の基礎となっている(Melzack and Wall、 1965)。 実際、げっ歯類では、GABA(ビククリン)またはグリシン(ストリキニーネ)受容体アンタゴニスト(Malanら、2002; SivilottiおよびWoolf、1994; Yaksh、1989)の脊髄投与は、末梢障害後に観察される行動過敏症を生じる。 これらの観察と一致して、末梢傷害は、表在性の後角ニューロンにおける抑制シナプス後電流の減少を導く。 Mooreらは、 (2002)は、GABA作動性介在ニューロンの末梢神経損傷誘発性死滅による脱阻害が示唆されたが、この主張は争われている(Polgarら、2005)。 病因にかかわらず、結果として生じる強壮抑制は、脱分極および投射ニューロンの興奮を高める。 NMDA媒介性中枢感作に関して、脱抑制は、痛みを伴い痛みを伴わない刺激に応答して脊髄出力を増強し、機械的異痛に寄与する(Kellerら、2007; Torsney and MacDermott、2006)。

マウスにおけるPKCγをコードする遺伝子の欠失が神経損傷誘発性機械的過敏症(Malmberg et al。、1997)の顕著な減少をもたらすという以前の報告に続いて、最近の研究は、これらのニューロンの脱抑制プロセスへの関与を扱っている。 従って、ストリキニーネを用いたグリシンによる阻害の阻止後、後足の無害な刷毛磨きは、薄層II(Miraucourtら、2007)におけるPKCγ陽性介在ニューロンならびに薄層Iにおける突起ニューロンを活性化する。脊髄におけるPKCγ陽性ニューロン椎弓板II(図1)の最内層にのみ位置するので、これらのニューロンは、神経損傷誘発持続性疼痛の発現に必須であり、脱抑制機構はそれらの過活性化をもたらす。

他の研究は、投射ニューロンそのものの変化が、抑制解除プロセスに寄与していることを示している。 例えば、末梢神経障害は、原形質膜を通って正常なK +およびC1-勾配を維持するために不可欠であるK + -Cl-共輸送体KCC2を根本的に下方制御する(Coullら、2003)。 薄層Iプロジェクションニューロンで発現するKCC2をダウンレギュレーションすると、薄層Iプロジェクションニューロンを過分極させるのではなく、GABA-A受容体の活性化が脱分極するようなCl-勾配がシフトする。 これは、興奮性を高め、疼痛伝達を増加させる。 実際、ラットにおけるKCC2の薬理学的遮断またはsiRNA媒介性ダウンレギュレーションは、機械的異痛を誘発する。 それにもかかわらず、Zeilhoferらは、傷害後でさえ、脊髄GABA作動性神経伝達の増強が末梢神経障害によって誘発される疼痛過敏症を軽減するための貴重なアプローチであるような十分な阻害性のトーンを残すことを示唆している(Knablら、2008)。 実際、α2および/またはα3サブユニットを含むGABAA複合体を特異的に標的とする薬物は、α1含有チャネルの活性を増強するベンゾジアゼピンに典型的に付随する鎮静催眠性副作用を伴わずに炎症性および神経因性疼痛を軽減することを示唆している。

脱抑制は、グリシン作動性シグナル伝達の調節によっても起こり得る。 この場合、機構はプロスタグランジンの脊髄作用を伴う(Harveyら、2004)。 具体的には、組織傷害は、表在性角膜内の興奮性介在ニューロンおよび投射ニューロンによって発現されるEP2受容体に作用するプロスタグランジンPGE2の脊髄放出を誘導する。 cAMP-PKA経路の結果的な刺激は、GlyRa3グリシン受容体サブユニットをリン酸化し、ニューロンをグリシンの阻害効果に対して不応答性にする。 したがって、GlyRa3遺伝子を欠損したマウスは、組織傷害のモデルにおいて熱および機械的過敏性が減少した。

グリアニューロン相互作用

最後に、グリア細胞、特にミクログリアおよびアストロサイトもまた、損傷の設定において起こる中枢感作プロセスに寄与する。 正常状態では、ミクログリアは中枢神経系の常在マクロファージとして機能する。 それらは、脊髄の灰白質内に均一に分布しており、傷害または感染のセンチネルとして機能すると推定される。 しかしながら、末梢神経損傷の数時間以内に、ミクログリアは、損傷した末梢神経線維の終結領域内の表在性後角に蓄積する。 ミクログリアはまた、末梢軸索が同時に損傷される腹側角運動ニューロンの細胞体を囲む。 活性化されたミクログリアは、ニューロンの中心感作および神経損傷誘発持続性疼痛を増強するサイトカイン(TNF-α、インターロイキン-1βおよび6など)を含むシグナル分子の全身を放出する(DeLeoら、2007)。 実際に、脊髄レベルの脳脊髄液中への活性化された脳ミクログリアの注射は、神経損傷後に観察される行動変化を再現することができる(Coullら、2005)。 したがって、ミクログリアの活性化は持続性の疼痛状態を引き起こすのに十分であると思われる(Tsudaら、2003)。

ミクログリアが神経に続いて活性化されるが、炎症性組織損傷は活性化されないので、両方の損傷条件下で起こる求心性繊維の活性化がミクログリア活性化にとって重要なトリガーではない。 むしろ、末梢求心性細胞の物理的損傷は、ミクログリアによって検出される特異的シグナルの放出を誘導しなければならない。 これらのうちの主なものは、小膠細胞P2型プリン作動性受容体を標的とするATPである。 P2X4(Tsudaら、2003)、P2X7(Chessellら、2005)およびP2Y12(Haynesら、2006; Kobayashiら、2008)受容体サブタイプが特に興味深い。 実際に、ATPは、上記(Tsudaら、2003)に言及された脊髄移植研究において脳ミクログリアを活性化するために使用された。 さらに、プリン作動性受容体機能の遺伝的または薬理学的遮断(Chessellら、2005; Tozaki-Saitohら、2008; Ulmannら、2008)は、神経損傷誘発性機械的異痛を予防または逆転させる(Honoreら、2006 ; Kobayashiら、2008; Tozaki-Saitohら、2008; Tsudaら、2003)。

Coullらは、ATP / P2X4媒介性小膠細胞の活性化が脱阻害のメカニズムを引き起こすモデルを提案した(Coullら、2005)。 具体的には、彼らは、P2X4受容体のATP誘発活性化がミクログリアからの脳由来神経栄養因子(BDNF)の放出を誘導することを実証した。 次に、BDNFは、上記のように、GABAの作用を過分極から脱分極にシフトさせるCl-勾配の変化を生じさせるために、薄層I投射ニューロン上のTrkB受容体に作用する。 神経損傷後に起こるBDNF誘発効果がKCC2発現を伴うかどうかは分かっていない。 そのメカニズムに関わらず、ミクログリアの活性化は、侵害受容器からの単シナプス入力に対する応答、またはAβ求心性細胞からの間接的な入力が増強されるように、薄片Iニューロンを感作するであろう。

BDNFに加えて、末梢マクロファージのような活性化ミクログリアは、多数のケモカインおよびサイトカインを放出し、応答し、これらも中枢感作に寄与する。 例えば、非損傷(正常)動物において、ケモカインフラクタルカイン(CXCL1)は、一次求心性神経細胞および脊髄ニューロンの両方によって発現される(Lindiaら、2005; Vergeら、2004; Zhuangら、2007)。 対照的に、フラクタルカインレセプター(CX3CR1)はミクログリア細胞上で発現され、そして重要なことに、末梢神経損傷後にアップレギュレートされる(Lindiaら、2005; Zhuangら、2007)。 フラクタルカインの脊髄送達はミクログリアを活性化することができるので、神経損傷により誘発されるフラクタルカインの放出は、ミクログリアが中枢感作の過程に関与することができるさらに別の経路を提供するようである。 実際、中和抗体によるCX3CR1の封鎖は、傷害誘発持続性疼痛の発生および維持の両方を妨げる(Milliganら、2004; Zhuangら、2007)。 この経路はまた、負傷した神経線維および小グリア細胞が往復および反復様式で相互作用して疼痛シグナルを増幅する正帰還ループの一部であり得る。 この点は、シグナリングの前にニューロン表面からフラクタルカインを切断しなければならないという事実によって強調されており、その作用は、神経膠障害誘発性異痛症および痛覚過敏を抑制するカテプシンSである(Clark et。 al。、2007)。 重要なことに、カテプシンSの脊髄投与は、CX3CX1ノックアウトマウスにおいて、野生型で行動過敏性を生じ、カテプシンSをフラクタルカインシグナル伝達に連結する(Clarkら、2007; Zhuangら、2007)。 小膠細胞からのカテプシンSの放出を開始する因子(複数可)は決定されなければならない。 ATPは合理的な可能性があるようです。

ごく最近、Toll様受容体(TLR)ファミリーのいくつかのメンバーは、神経損傷後のミクログリアの活性化にも関与している。 TLRは、末梢免疫細胞およびグリアにおいて発現される膜貫通シグナル伝達タンパク質である。 先天性免疫系の一部として、病原体によって広く共有される分子を認識します。 マウスにおけるTLR2、TLR3またはTLR4機能の遺伝的または薬理学的阻害は、小膠細胞の活性化の低下のみならず、末梢神経傷害によって誘発される過敏症も減少させる(Kimら、2007; Obataら、2008; Tanga et al。 、2005)。 未知のものは、神経損傷後にTLR2-4を活性化する内因性リガンドである。 候補の中には、損傷した原発性求心性ニューロンから漏出し、脊髄の細胞外環境に拡散する可能性のあるmRNAまたは熱ショックタンパク質がある。

星状細胞の中枢感作への寄与はあまり明確ではない。 星状細胞は、組織または神経の損傷後に脊髄に疑いなく誘発される(総説についてはRenおよびDubner、2008参照)。 しかし、ミクログリアとは対照的に、星状細胞の活性化は一般的に遅れ、数ヶ月までずっと長く持続する。 1つの興味深い可能性は、中枢感作および永続的な痛みの誘発ではなく、星状細胞が維持にとってより重要であることである。

最後に、末梢傷害は脊髄のグリアを活性化させるだけでなく、グリアが脊髄の疼痛メッセージのプロセシングに対する脊髄の促進的影響に寄与する脳幹(図2参照)の現象降格の円滑化(レビューのために、RenとDubner、2008を参照)。 このような促進は、特に傷害の設定において顕著であり、種々の脳幹部位から同時に生じるフィードバック抑制制御(Porrecaら、2002)に対抗するようである。

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アレックス・ヒメネスの洞察

痛みの研究のための国際協会またはIASPによって確立されているように、疼痛は「痛覚または潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的および感情的な経験であり、または組織損傷またはその両方に関して記載される。 疼痛の生理学的根拠を示すために数多くの研究研究が提案されているが、疼痛知覚に関連する全ての側面を含むことはできなかった。 急性疼痛と慢性疼痛の疼痛メカニズムを理解することは、基礎的な健康問題を有する患者のための最良の治療アプローチを決定するのに役立つので、臨床評価中は基本的です。

疼痛メッセージの伝達および制御における特異性

適切な行動を引き出すために神経系によってどのように刺激がコード化されるのかを理解することは、すべての感覚システムの研究にとって基本的に重要です。 最も簡単な形態では、感覚システムは、厳密に分離された回路を介して刺激を伝達し、行動を引き出すために標識された線を使用する。 これはおそらく、味覚系によって最もよく例示され、「甘味求心性」の集団における苦味受容体を甘い受容体と交換することによって、その標識された線における活性によって引き起こされる挙動は変化しない。 これらの条件下で、苦味のある味覚は、これらの求心性神経を刺激して甘味の知覚を引き出す(Muellerら、2005)。

疼痛経路には、標識された系統の存在を裏付ける証拠もある。 上記のように、熱および寒さは、主に求心性繊維の大きく異なるサブセットによって検出される。 さらに、侵害受容器のサブセットの排除は、特定の有害な様相に対する行動応答における選択的な欠損を生じさせる可能性がある。 例えば、TRPV1発現侵害受容器の破壊は、痛みを伴う機械的または冷たい刺激に対する感受性の変化なしに、熱痛(熱痛覚過敏を含む)の重大な喪失をもたらす。 逆に、侵害受容器のMrgprDサブセットの欠損は、熱感受性の変化なしに、機械的応答性において非常に選択的な欠損をもたらす(Cavanaughら、2009)。 侵害受容器のレベルでの機能的分離のさらなる証拠は、2つの異なるオピオイド受容体サブタイプ(Scherrerら、2009)の分析に由来する。 具体的には、ミューオピオイド受容体(MOR)がペプチド作動性集団において優勢であるのに対して、デルタオピオイド受容体(DOR)は非ペプチド作動性侵害受容器において発現される。 MOR選択的アゴニストは熱痛をブロックするが、DOR選択的アゴニストは機械的痛みをブロックし、分子的に異なる侵害受容者集団の機能的分離を再び示す。

これらの観察は、侵害受容器のレベルで行動関連の特異性を主張する。 しかし、これは少なくとも2つの理由から単純過ぎる可能性が高い。 第1に、多くの侵害受容器はポリモダルであり、したがって、熱的、機械的、または化学的刺激によって活性化され、侵害受容器の大きなコホートの排除がモダリティ特有の効果をいかに有するか疑問に思う。 これは、侵害受容シグナルが異なる疼痛様式にコードされる過程への脊髄回路の実質的な寄与を主張する。 実際、重要な将来の目標は、背側角内のニューロンのサブタイプをよりよく描写し、機能的または分子的に規定された侵害受容器の亜集団とのシナプス相互作用を特徴付けることである。 第二に、痛みシステムは、特に傷害の設定において、変化する能力を示しており、ラベルされた系統がこのような可塑性に適応するかどうか、どのように慢性的な痛みを生じる不適応性変化の基礎となるかについて質問している。 実際、物質P受容体を発現する背側角質ニューロンの別個の集団のサブスタンスP-サポリン媒介性欠損が、組織または神経傷害後に生じる熱的および機械的疼痛過敏症の両方を低減し得ることがわかっている(Nicholsら、1999)。 そのような観察は、傷害の設定において、情報が高レベルの神経弛緩に伝達されるにつれて、標識された系統の特異性が厳密に維持されないことを示唆する。

明らかに、これらの疑問に対する答えは、侵害受容と痛みの根底にある物理的および機能的回路をマッピングするための解剖学的、電気生理学的、および行動的方法の併用を必要とする。 特定のニューロン細胞型(末梢および中枢の両方)を特徴とする分子および遺伝子の進行中の同定は、これらのニューロンを遺伝的または薬理学的に操作し、正常および病態生理学的状況下で疼痛行動の特定の成分にそれらの活性を関連付けるための不可欠なツールを提供する。 そうすることで、慢性的な痛みを引き起こす不適応な変化にどのように急性の痛みがもたらされるのか、そしてこのスイッチがどのように防止されるか、または逆転されるかを理解することに近づけるはずです。

大麻対大麻 - 違いは何ですか? | エルパソ、テキサス州カイロプラクティック

大麻対大麻:違いは何ですか?

米国の約半数が医療用マリファナの販売を許可しており、レクリエーション用にマリファナの販売を許可しているものも少なくないため、この論争の多い植物の健康への可能性に関心が高まっています。

医療の科学は進歩し続けていますが、今日では、多くの人々が、よく知られている望ましくない精神作用を経験することなく、植物の健康上の利益にどのようにアクセスできるかを検討しています。 これはマリファナの密接な関係、大麻では完全に可能ですが、それはあなたがスマートな消費者かもしれないように違いを認識することが不可欠です。

正確に同じ植物の1品種

根本的に、麻とマリファナはまったく同じ植物:カンナビス・サティバです。 Cannabis sativa Lは、繊維と食糧のために数千年後にアジアで栽培されたという証拠があります。 人間は最終的に、植物の開花頂が精神活性を有することを実感した。 人間が他の多くの植物で行ったように、時間が経つにつれて、大麻農家は特定の特性を高めるために特定の植物を栽培し始めました。

今日では、いくつかの植物種の真の数を主張するかもしれませんが、実際には2つの単純な区別がありますが、

紙、バイオ燃料、バイオプラスチック、栄養補助食品、化粧品、食品などに使用するために、研究目的で栽培されている米国はいくつかあるが、主に米国外で栽培されている植物。 大麻は屋外で栽培され、雄と雌の両方の植物が受粉を促進し、種子生産を向上させる。 法的に輸入された工業用麻は、その発癌性化学物質であるテトラヒドロカンナビノール(THC)含有量の0.3%未満を含有する。 実際には、合法的に輸入された麻は通常、植物の乾燥した開花頂部の抽出物を特に排除する。

マリファナ(マリファナ) - カンナビスサティバは、THC含量を高めるために特に栽培され、薬用またはレクリエーション目的で使用される。 マリファナの植物は通常、制御された条件下で屋内で栽培され、肥育は植物のTHC度を低下させるため、栽培者は収穫から雄の植物をすべて排除する。

医療マリファナの合法性

マリファナの医学的使用は、研究者と消費者にとって同様の論争の領域を広げている。 米国の州の半分ほどがこの工場の医療使用を合法化していないかもしれないが、それは連邦法の下では違法であり、その結果、様々な重大な健康問題に対して本当の健康上の利益があるように思われるにもかかわらず、

医学的使用のためにマリファナを使用することを望んでいる人は、それを使用する前に熟練したヘルスケア専門家とのその危険性対危険性について話すべきである。 さらに、健康上の利益に関心を持っている多くの消費者は、THCの精神活性副作用または陽性の薬物検査の危険性を必要としない。

麻:リスクのない健康への利益

輸入された大麻は、非常に低い、ほとんど存在しない、THCのレベルを有し、植物の健康上の利益からTHCの影響を差し引いて探している消費者のための解決策となり得る。

THCにはいくつかの健康上のメリットがありますが、大麻には80以上の生理活性化合物が含まれており、ストレス反応、肯定的な気分、身体的不快感や痛みなどのさまざまな健康問題に対して優れたサポートを提供します。 麻薬は胃腸の健康にも役立ち、体全体に健康な炎症反応を維持し、正常な免疫機能をサポートするのに役立ちます。

大麻を含む栄養補助食品の使用を検討している場合は、信頼できる供給元から製品を購入することが理想的です。

結論として、 末梢および中枢神経系の両方が、広範囲の熱的および機械的刺激ならびに環境および内因性化学刺激物を検出し、解釈し、調節する。 刺激が強すぎると急性の痛みを引き起こすことがあり、持続的な痛みや慢性的な痛みの場合には、痛みの伝達に多大な影響を与えることがあります。 上記の記事は、臨床評価における指針の痛みの細胞および分子メカニズムを解説しています。 さらに、大麻の使用は、マリファナの論争の影響と比較して、多くの健康上の利点を有することができる。 National Center for Biotechnology Information(NCBI)から参照される情報。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックだけでなく、脊髄の怪我や状態に限られています。 主題について話し合うには、ジェメネス博士にお気軽にお問い合わせください。 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

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その他のトピック:背痛

背中の痛み 障害のための最も一般的な原因の1つであり、世界中の仕事で逃した日です。 事実、背部痛は、医者の診察の第2の理由として挙げられており、上気道感染症の数だけ多い。 人口のおよそ80%は、一生を通して一度は何らかのタイプの腰痛を経験します。 脊椎は、他の軟組織の中で骨、関節、靭帯および筋肉からなる複雑な構造である。 このため、怪我および/または悪化した状態、例えば 椎間板ヘルニア最終的には、背痛の症状につながる可能性があります。 スポーツ傷害または自動車事故による傷害は、多くの場合、背痛の最も頻繁な原因であるが、時には最も単純な運動は痛い結果をもたらすことがある。 幸運なことに、カイロプラクティックケアのような代替治療の選択肢は、脊柱調節と手作業による腰痛の緩和に役立ち、究極的には疼痛緩和を改善する。

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