機能神経学:グルタミン酸のその他の分子| テキサス州エルパソ、カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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機能性神経学:グルタミン酸のその他の分子

以前の研究では、L-グルタミン酸のようなL-アスパラギン酸がニューロンの興奮性活動を引き起こすことが示唆されています。 L-アスパラギン酸は、非対称興奮性シナプスのシナプス小胞でL-グルタミン酸と機能します。 しかし、人間の脳内のこれらの総濃度(0.96-1.62μmol/グラム湿重量)、微量透析によって測定される皮質内の細胞外濃度(L-アスパラギン酸の場合は1.62μM、L-グルタミン酸の場合は9.06μM)およびそれらの供給免疫組織化学によれば、L-アスパラギン酸はL-グルタミン酸よりも有意に少ないことが示唆されています。 さらに、L-アスパラギン酸はNMDA受容体の強力なアゴニストですが、EC50がL-グルタミン酸のそれよりもわずかに8倍高い他のiGluRにはそうではありません。 中枢神経系(CNS)におけるすべての小胞放出L-グルタミン酸の取り込みに基本的な役割を果たすEAATは、L-アスパラギン酸の利用も必要とします。 L-アスパラギン酸はおそらく、iGluRに関連する総興奮性活動に関連するL-グルタミン酸ほど重要ではありません。 前述のように、L-アスパラギン酸は、神経伝達物質としての役割とともに、2-オキソグルタル酸およびL-グルタミン酸に変化してグルタミン酸作動性ニューロンの皮質小胞に輸送されるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの基質としても必要です。 L-グルタミン酸放出を間接的に増加させます。  

 

グルタミン酸シグナル伝達の他の分子

 

NMDA受容体を異なるiGluRと区別する1つの特徴は、NMDA受容体の活性化には、受容体のグリシン結合領域への共アゴニストの接続が必要であることです。 例として、網膜および脊髄において、グリシンの起源はグリシン作動性抑制性シナプスから波及することがあります。 しかし、海馬の形成など、NMDA受容体の発現が増加した脳のさまざまな領域では、少なくとも成人ニューロンでは、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に関連する反応が欠落しており、グリシン作動性神経伝達の欠如が示されています。 しかし、グリシンは海馬の細胞外液に約1.5μMのベースライン量で見られます。これはNMDA受容体のグリシン結合領域の飽和に似ていますが、これらはアップレギュレートおよびダウンレギュレートされます。 海馬における細胞外グリシンの起源は、アラニン-セリン-システインアミノ酸輸送体1(asc-1)を介してグリシンを放出するニューロンです。 しかし、脱分極とカイニン酸によって刺激される星状細胞によるグリシン放出も実証されています。 これらの結果測定を最終的に示すには、さらなる調査研究が必要です。  

 

NMDA受容体とグリシンによるその共活性化の以前の研究でも、D-アミノ酸、特にD-セリンはグリシンとほぼ同じくらい強力であることが明らかになりました。 わずか数年後、D-セリンが0.2μmol/ g脳組織を超える絶対濃度を持つL-セリンの濃度の約3分の1でラットおよびヒトの脳に見られることが明らかになりました。 D-セリンの抗血清を利用して、脳からのD-セリンは星状細胞にのみ存在し、その供給はNMDA受容体の発現に適合していることが研究により実証されました。 さらに、同じ研究者は、L-グルタミン酸またはカイニン酸にさらされると、培養された星状細胞からD-セリンが放出されることを実証しました。 Dセリンの豊富さは、分解酵素Dアミノ酸オキシダーゼ(DAO)によって発見されます。これは、Dセリンのレベルが低下する後脳での発現の増加を明らかにし、LからDセリンを生成する合成酵素セリンラセマーゼですセリン。 D-セリンは星状細胞の細胞質小胞に保存されているようで、エキソサイトーシスにより放出されます。 長期増強は海馬スライスの星状細胞からのD-セリンの放出に依存しており、このアミノ酸がNMDA受容体を介したグルタミン酸作動性神経伝達において間違いなく基本的な役割を果たすことを示唆しています。 さらに海馬スライスでは、D-セリンとグリシン分解酵素を利用した研究により、D-セリンがCA1ニューロンのシナプスNMDA受容体の共伝達物質として機能し、同様にグリシンがシナプス外NMDA受容体の内因性共アゴニストとして機能することが明らかになりました。 歯状回ニューロンのシナプスNMDA受容体は、共アゴニストとしてD-セリンではなくグリシンを利用します。  

 

まとめて考えると、多層化された結果測定は、L-アスパラギン酸がNMDA受容体のアゴニストとして機能するだけでなく、グリシンとD-セリンがヒト脳のグルタミン酸作動性神経伝達において基本的な役割を果たすことを示しています。 しかし、他の分子もグルタミン酸作動性神経伝達の関連するモジュレーターであることが実証されています。  

 

他の分子によって活性化されるグルタミン酸

 

L-ホモシステート(L-HCA)は、L-グルタミン酸と構造的に類似しています。 非タンパク質アミノ酸は、ホモシステインの酸化生成物であり、それ自体の末端メチル基の除去においてメチオニンから生合成され、また、メチオニンがシスタチオニンを介してシステインに変換される可能性のある硫酸転移経路の中間体でもあります。 初期の研究では、このアミノ酸がL-グルタミン酸と同じくらい安全かつ効果的に培養ニューロンにカルシウム流入を引き起こす可能性があることが示されました。 さらに、L-HCAは、NMDA受容体拮抗薬阻害性興奮毒性およびナトリウム流入を引き起こす能力に関連する結合アッセイで、他のiGluRと比較した場合、NMDA受容体に対する親和性の増加を明らかにしました。 さらに、L-HCAはL-グルタミン酸と同じくらい効率的にmGluR5をトリガーできます。 L-HCAは脳で見られますが、濃度は、ラット脳の異なる領域でのL-アスパラギン酸の濃度と比較すると、L-グルタミン酸の濃度よりも約500倍低く、さらに100倍低いことが実証されました。 HCAの絶対放出は約50倍少ないが、カリウム誘発刺激を通して、L-アスパラギン酸およびL-グルタミン酸で実証されているように、脳スライス標本からL-HCA放電がトリガーされます。 驚くべきことに、HCAはシスチン/グルタミン酸アンチポーターシステムx-c(脳内の細胞外シナプス外L-グルタミン酸濃度を調節および管理する活性)を介したシスチンおよびL-グルタミン酸取り込みの非常に効率的な競合阻害剤です。 したがって、NMDAおよび他のL-グルタミン酸受容体の活性化に対するL-HCAの影響は、システムx-cを介したL-グルタミン酸のL-HCA誘発トリガーにも依存している可能性があります。 L-HCAは、L-グルタミン酸受容体の全体的な刺激に重要な役割を果たす可能性があります。 それにもかかわらず、これは特定の条件下、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼを制限することにより、テトラヒドロ葉酸が触媒するホモシステインからのメチオニンのリサイクルを制限する抗癌剤である高用量メトトレキサート療法の患者において、大きく変化します。 ここでは、100μMを超えるL-HCA濃度が脳脊髄液から示されていますが、L-HCAは対照被験者では検出できませんでした。 これらの結果の測定値を決定するには、さらに調査研究が必要です。  

 

図2に示すように、L-グルタミン酸シグナル伝達に影響すると考えられるさらに内因性の小分子には、トリプトファン代謝のいくつかの中間体が含まれます。 インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)またはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の活性により、トリプトファンはN-ホルミル-L-キヌレニンに変換され、これは後にホルムアミダーゼによりキヌレニン(KYN)に変換されます。 次のステップで2つが接続する3つの経路により、さらに代謝が行われます。 まず、キヌレニンアミノトランスフェラーゼ(KAT)の活性により、KYNはキヌレン酸(KYNA)に変換されます。 KYNは、キヌレニンモノオキシゲナーゼ(KMO)によって3-ヒドロキシキヌレニン(3HK)に変換することもできます。これは、その後、キヌレニナーゼによって3-ヒドロキシアントラニル酸(3HANA)の合成の基質として利用できます。 さらに、KYNを基質として利用して、キヌレニナーゼはアントラニル酸(ANA)を発生します。これは非特異的なヒドロキシル化により3HANAに変換される可能性もあります。 調査研究によると、3HANAは最終的にキノリン酸(QUIN)生成の基質として機能します。  

 

図2キヌレニン代謝| テキサス州カイロプラクター、エルパソ  

ラット脳のトリプトファン濃度は、おおよそ25 nmol / g湿重量であり、L-グルタミン酸よりも約400倍少なく、L-アスパラギン酸よりも100倍少ない。 実証されたキヌレニンの脳内レベルは、QUINの0.4-1.6 nmol / g、KYNAの0.01-0.07 nmol / ml、および0.016HANAの3 nmol / gでさらに低くなります。 脳KYNの約40パーセントがローカルで合成されます。 トリプトファンの代謝物は、血漿タンパク質への示差的な結合と、障壁を介したそれらの輸送を示しますが、これはまったく異なります。 KYNと3HKは、大きな中性アミノ酸キャリアシステムLを介して運ばれます。キヌレニンは、受動拡散によって人間の脳に浸透するようです。 さらに、KYNA、3HANA、および特にANAは血清タンパク質に結合し、最終的に血液脳関門を通過する拡散性を制限および制限します。  

 

研究では、QUINがラットの細胞でイオン泳動的に利用されると、NMDA受容体拮抗薬によって抑制される神経発火が引き起こされ、QUINがNMDA受容体作動薬として機能することが示唆されました。 しかし、NMDA受容体電流を引き起こすQUINのEC50は、L-グルタミン酸のEC1000よりもおよそ50倍高いことが示されています。 QUINの脳内注射は、NMDA受容体アゴニストによって引き起こされるものと同様の超微細構造、神経化学、および行動の変化を引き起こすことが証明されました。 QUIN濃度が脳のL-グルタミン酸塩濃度よりも約5000倍から15,000倍低いという事実は、QUINによるNMDA受容体シグナル伝達の調節が重要な役割を果たす可能性が低いことを示しています。 KYNAはNMDA受容体拮抗薬として機能することが実証されました。 しかし、KMO阻害剤Ro 61-8048の注入は脳細胞外KYNA濃度を10倍に改善しましたが、これはNMDAを介した神経細胞の脱分極の阻害をもたらさず、KYNAが生理学的量に近いという信念に直接挑戦する発見NMDA受容体を調節します。 比較すると、KMO阻害剤JM6から誘導された脳内のKYNAの増加は、細胞外脳のL-グルタミン酸濃度を減少させました。 さらに、細胞外脳液からのKYNAレベルはL-グルタミン酸レベルと関連しており、生理学的またはほぼ生理学的レベルであっても、KYNAはL-グルタミン酸代謝を調節することを示唆しています。 Gタンパク質共役受容体GPR35の活性化とシナプス前α7ニコチン性アセチルコリン受容体の阻害の両方が、L-グルタミン酸放出のKYNA誘発減少で示唆されています。 要約すると、QUINとL-HCAは人間の脳に存在しますが、それらの濃度は神経伝達の調節と維持における役割について議論します。 対照的に、経路をより詳細に定義する必要がありますが、エビデンスはレベルとKYNAと神経伝達によって分泌を調節できるという意見を支持します。  

 

エルパソカイロプラクターアレックスヒメネス博士

グルタミン酸は、アスパラギン酸および他の分子とともに、人間の脳の主要な興奮性神経伝達物質のいくつかです。 これらは脳や脊髄を含む中枢神経系の全体的な構造と機能において基本的な役割を果たしますが、過剰な量の他の分子が最終的にグルタミン酸受容体を誘発する可能性があります。 過剰なグルタミン酸は興奮毒性を引き起こし、アルツハイマー病や他の種類の神経疾患など、さまざまな健康問題を引き起こす可能性があります。 次の記事では、他の分子がグルタミン酸受容体を活性化する方法について説明します。 –アレックスヒメネスDC、CCSTインサイト– Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

 


 

LLLTによる神経障害治療

 

 


 

研究では、L-グルタミン酸と同様に、L-アスパラギン酸が興奮活性を引き起こすことが示唆されています。 L-アスパラギン酸は、非対称興奮性シナプスのシナプス小胞でL-グルタミン酸と機能します。 しかし、人間の脳におけるこれらの総濃度は、L-アスパラギン酸がL-グルタミン酸よりも有意に少ないことを示唆しています。 さらに、L-アスパラギン酸はNMDA受容体の強力なアゴニストですが、EC50がL-グルタミン酸のそれよりもわずかに8倍高い他のiGluRにはそうではありません。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティック、筋骨格、神経の健康問題だけでなく、機能医学の記事、トピック、ディスカッションに限定されています。 機能的健康プロトコルを使用して、筋骨格系の損傷または慢性障害を治療します。 上記の主題についてさらに議論するには、Dr。Alex Jimenezにお問い合わせいただくか、次のアドレスまでお問い合わせください。 915-850-0900 .  

 

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション  

 

リファレンス  

 

  1. Lewerenz、Jan、およびPamela Maher。 「神経変性疾患における慢性グルタミン酸毒性-証拠は何ですか?」 神経科学のフロンティア、Frontiers Media SA、16 Dec. 2015、www.ncbi.nlm.nih.gov / pmc / articles / PMC4679930 /。

 


 

追加のトピックディスカッション:慢性疼痛

 

突然の痛みは、神経系の自然な反応であり、損傷の可能性を示すのに役立ちます。 例として、痛みの信号は、負傷した領域から神経と脊髄を通って脳に伝わります。 痛みは一般に、けがが治るにつれてそれほど重症ではありませんが、慢性的な痛みは平均的な痛みとは異なります。 慢性的な痛みの場合、人体は損傷が治癒したかどうかに関係なく、脳に痛み信号を送り続けます。 慢性疼痛は数週間から数年続くことがあります。 慢性疼痛は、患者の可動性に大きな影響を与える可能性があり、柔軟性、強度、持久力を低下させる可能性があります。

 

 


 

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  ニューラルズーマープラス| テキサス州カイロプラクター、エルパソ

 

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