炎症とうつ病のつながり| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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炎症とうつ病のつながり

うつ病の1つの標準的仮説は、うつ病患者は体内のモノアミン受容体に欠けており、脳内のセロトニンやノルエピネフリンなどの神経伝達物質のレベルが低下することです。 しかし、少なくともいくつかのうつ病が体内の低悪性度炎症と関連している可能性があるという証拠が増えています。

これまでの研究では、うつ病とうつ病とを比較すると、炎症マーカーのレベルが高くなっています。 個人に炎症誘発性サイトカインが投与されると、うつ病や不安の症状が増えることが報告されています。 慢性疼痛状態を含む健康問題による慢性的に高レベルの炎症も、うつ病の高い割合と関連している。 うつ病患者の脳画像でさえ、脳スキャンでは神経炎症が改善されています。 あなたの体が炎症状態にあり、風邪やインフルエンザと戦っている場合、睡眠中断、気分の落ち込み、疲労、かゆみ、集中力低下など、うつ病と重複した症状を経験することができます。

The Journal of Clinical Psychiatryに掲載された新しい研究は、炎症の増加がうつ病の役割を果たすかもしれないという前提を支持している。 この巨大研究は、14,275と2007とのインタビューを受けた2012の患者の健康に関する質問票(PHQ-9)を用いて鬱病のスクリーニングを行い、血液サンプルを採取したデータを分析した。 彼らは、うつ病を患っている人々が、46%のC反応性タンパク質、または炎症性疾患のマーカーであるCRPを自分の血液サンプル中に有していることを発見した。 CRPを介して測定された高レベルの炎症とうつ病の関連を確認したにもかかわらず、研究の研究は、炎症とうつ病との間の関連を確立することができたが、因果関係は確立できなかった。

うつ病が精神神経免疫学的障害とみ​​なされるという理論は、身体の慢性炎症を軽減する試みがうつ病を増強し、予防するのを助ける理由を説明するのにも役立つかもしれない。 以下の記事の目的は、うつ病における炎症の役割を徹底的に議論するだけでなく、実証することです。 さらに、この記事では、フィトカンナビノイドの議論やさまざまな健康問題の治療との関連性を含め、現代の治療標的への進化的不可欠性について説明します。 慢性の痛み 症状。

うつ病における炎症の役割:進化的命令から近代的治療標的へ

抽象

脳における炎症経路と神経回路の間のクロストークは、初期のヒトに病原体および捕食者との相互作用において進化上の利点を提供したと思われる回避および警報のような行動応答につながる可能性がある。 しかし、現代では、炎症と脳との間のこのような相互作用は、うつ病の発症を促進するようであり、現在の抗うつ薬療法に対する非応答性に寄与する可能性がある。 最近のデータは、先天的および適応免疫系が神経伝達物質および神経回路と相互作用してうつ病のリスクに影響を与えるメカニズムを解明している。 ここでは、これらの経路の現在の理解を詳述し、うつ病を治療するために免疫系を標的とする治療可能性について議論する。

概要

うつ病は、アメリカの成人人口の10%を苦しめ、世界中の障害の主要な原因の1つである壊滅的な障害である。 効果的な治療法が利用可能であるが、うつ病患者の約3分の1が従来の抗うつ薬治療薬1に対応できず、世界的な負担にさらに寄与する。 したがって、より良い治療法を開発するためにうつ病の発症を理解するための新しい概念的枠組みが急務である。 このレビューでは、うつ病の病態生理に潜在的に重要な役割を果たしていると考えられる、免疫系を指す新たなデータ、特に炎症反応を概説する。 私たちはまず先祖の環境における病原体、捕食者および同胞に対する宿主免疫応答の状況における抑うつ行動の利点を調べ、進化論的観点からこの概念の起源を考察する。 現代世界における心理社会的ストレスの中心的役割が調べられ、ストレス誘発性炎症シグナルが脳に伝達される新規機構として、インフラマソーム活性化および免疫細胞輸送が注目されている。 炎症反応の標的である神経伝達物質および神経回路もまた探索され、続いて、うつ病のリスクおよびレジリアンス因子としての脳 - 免疫相互作用の検査が行われる。 最後に、これらの相互作用は、免疫学的バイオマーカーを介護のパーソナライズにどのように利用できるかに焦点を当てて、うつ病の治療のために免疫系を標的とする治療の新しい時代の基礎として議論されている。

進化の視点

ヒトおよび実験動物からのデータは、ストレスに関連する神経回路および免疫が広範な環境脅威から生物を保護するために進化した統合されたシステムを形成するという魅力的な証拠を提供する。 例えば、「行動専門家」の判断パネルにスピーチを送ることを必要とする実験室ストレッサーの文脈では、被験者は、心拍数および血圧ならびにコルチゾールの増加を特徴とする古典的な「戦いまたは飛行」応答を経験するカテコールアミン。 しかし、身体のなかにはもっと深い説明が必要なことがあります。 ストレプトマイシンは、転写因子核因子-κB(NF-κB)の活性化を含む末梢血単核細胞の主要な炎症経路を活性化し、インターロイキン-6(IL-1)のような前炎症性サイトカインの循環レベル6)3,4。 本質的に、身体は、病原体に対してではなく、被験者の自尊心への脅威に対して免疫応答を起こす。 さらに、うつ病を発症するリスクの高い個体(例えば、早期傷害を経験した人)は、低リスク個体3と比較して、そのような実験室ストレッサーに対する炎症反応の増加を示す。 さらに、心理社会的ストレッサーに対する炎症反応が大きければ大きいほど、被験者はその後の数ヶ月にわたってうつ病を発症する可能性がより高い。 2つの疑問がすぐに現れます:なぜ病原体がない刺激が炎症反応を誘発すべきか、なぜこの反応がうつ病の発症を促進すべきか?

病原体の宿主防衛とうつ病

免疫が身体内の他の生理学的システムと見なされる場合、これらの質問に対する一貫した答えは明らかではない。 しかし、哺乳動物と微生物と寄生虫の世界との間の何百万年もの共同進化の逆行に対して見られた場合、実験的ストレッサーによって曝露され、免疫活性化とうつ病との関連において反映されるヒトの炎症バイアスは、うつ病そのものの中の深いパラドックスについての洞察も提供します。 すなわち、現代遺伝子pool6(図1)においてうつ病と最も頻繁に関連する遺伝的対立遺伝子がなぜ共通しているのか

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図1:炎症バイアスの進化的遺産。 病原体、捕食者、ヒト同体(ライバルなど)との人間の相互作用に由来する初期の進化的圧力は、攻撃に対する警戒を維持しながら、感染や傷の治癒のためにエネルギーを保存した免疫学的および行動的応答の統合されたスイートを含む。 この炎症性の偏りは、調節性T細胞(TReg)の誘導によって特徴付けられる免疫学的応答を引き起こす伝統的な(すなわち、農村の)環境において、病原性の低い寛容原性生物への曝露によって、ヒト進化の大部分で確認されていると考えられているB(BReg)細胞および免疫調節性M2マクロファージ、ならびに抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-10(IL-10)およびトランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)の産生が挙げられる。 現代では、より発展した社会の浄化された都市環境は、心理的な挑戦に満ちているが、人間の進化の大部分にわたって罹患率と死亡率の主要な原因であった伝染性の課題のタイプには一般的に欠けている。 伝統的な免疫チェックおよびバランスがない場合、現代世界の心理的課題は、うつ病を含む様々な炎症関連障害の高い割合などの決定された負債を代表する先祖の免疫学的および行動的レパートリーを引き起こす。

ほとんどの適応型うつ病説は、他の人間との関係における抑うつ症状の潜在的な利点に焦点を当てています.7。 しかし、最近のモデルは、人々との関係から、病原体6,8との関係(有害でも有益でも)に焦点を移しています。 これらの理論は、現代人が炎症に対するゲノムのバイアスを受け継いだと推定している(BOX 1)。この反応とそれが促進する抑うつ症状は、ヒトが進化した高病原性環境での宿主の生存と生殖を促進するため、 。 この理論的な見解から、うつ病に対するヒトの脆弱性の少なくとも一部は、感染の際に宿主の生存を促進する行動レパートリー(しばしば「病気の行動」と呼ばれる)から進化した。 実際、うつ病の社会的回避と無毛症は、感染と創傷治癒に対抗するためにエネルギー資源を分断するのに役立つのに対し、うつ病と共通する不安障害の特徴は、攻撃からの保護とその後の病原体曝露6 進化論的な時期に哺乳類が直面していたストレスの大部分が、狩猟に内在するリスク、繁殖のためのアクセスまたは状態と競合していることを考えると、この理論的観点からも心理的ストレスを理解することができます。 これらの状況のすべてにおいて、病原体の侵入の危険性 - その後の感染による死亡 - は、創傷の結果として大きく増加した。 祖先環境では、ストレスの知覚とそれに続く創傷の危険性との関連性は、進化が多くの環境脅威と挑戦(心理社会的ストレッサーを含む)に応答して、先に炎症系を活性化させた生物に好都合であった'誤警報'(REF。6,9)。

病原体宿主防御仮説仮説

ヒト集団におけるうつ病リスク対立遺伝子および抑うつ症状の進化および持続性は、「病原体宿主防御」との関連性に基づいているという考え方を支持している。 この証拠には、

  • 最近まで、ヒトのおよそ50%は成人期前に感染原因で死亡し、それにより宿主の衰弱を増強する遺伝的対立遺伝子に強い選択圧を提供する124。
  • 強力な選択圧の結果として、微生物の相互作用は、人間の進化の主要な要因であった.125。
  • うつ病に関連する炎症性活性化のパターンは、高度な病原性環境での生存を促進する一方、開発されたworld126に共通の衛生条件における死亡率を増加させる。
  • うつ病の最もよく複製されたリスク対立遺伝子は、炎症性および/または抗病原体防御効果を有するか、または病原体曝露を減少させる可能性が高い社会的行動に関与している。
  • うつ病(すなわち、心理社会的ストレス、早期生命の逆境、肥満および加工食餌)の発症のための環境リスク因子は、均一に炎症促進性である。
  • 前炎症性サイトカインへの曝露は、うつ病に見られる症状とかなり重複し、抗うつ薬23による治療によって改善することができる症状を伴う病気症候群を生じる。 さらに、うつ病の発症は、しばしば病気の発症と間違われ、症状
  • 感染症に関連してうつ病の発症と誤診されることがよくあります。
  • 慢性的なサイトカイン曝露は、鬱病6,9において一般的に共存する禁断症状および/またはエネルギー保存、不安および/または過敏性行動および感情の組み合わせを生じる。
  • 考えられる社会的価値を持たないうつ病や病気の症状(例えば、温熱療法や鉄分の利用率の低下など)が共有する症状は、抗病原体効果があります。

うつ病の「病原体宿主防御」仮説は、特に生殖年齢の間、男性に比べて女性のうつ病の2倍の増加についての洞察を提供するかもしれない。 最近のデータは、サイトカイン(IL-10および腫瘍壊死因子(TNF))応答の類似した大きさであるにもかかわらず、女性がエンドトキシン曝露後の男性よりもうつ状態の方が亢進していることを示す炎症の行動効果に対して、 女性はまた、インターフェロン-α(IFNα)6の標準用量に応答して、男性よりもうつ病を発症する可能性が高い。 炎症誘発性の抑うつ症状に対してより敏感であることから、女性は、感染との戦い、創傷の治癒およびその後の病原体の暴露を避けるという観点から、これらの症状によってもたらされる防御からより多くの恩恵を受けた可能性がある。 繁殖成績に炎症が潜在的に負の影響を及ぼすと(例えば、妊孕性を低下させ、泌乳を低下させることによって)、進化的な時期に女性の抑うつ症状が増加すると、生殖年齢の女性に病原体および関連する抑うつ障害の増加は現代における究極のトレードオフである。

現代の炎症性鼓動の誇張

自己免疫、アレルギーおよび炎症性疾患の罹患率は、過去100年において著しく増加しており、これらの病態の速度は、伝統的(すなわち、農村地帯)から現代(つまり都市)の生活様式に移行する社会における同様の上向きの軌道に従う.13 。 証拠の増加は、広範な免疫調節不全のこのパターンは、我々の関係における中断、および/または腸、皮膚、および腸の微生物の共生および非致死の免疫調節微生物および寄生虫、特に共生体および共生生物人間が14を進化させた自然環境では遍在していた。 IL-10およびトランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)の誘導を介してエフェクター免疫細胞を抑制する一方で、抗生物質の開発を促進する一方で、これらの生物(しばしば「旧友」と呼ばれる) (「M2」とも呼ばれる)マクロファージおよび調節性T(TReg)細胞および調節性B細胞である13,14(図1)のような炎症性免疫細胞集団を含む。 現代人は、衛生習慣の出現による微生物の多様性への曝露の喪失を含む様々な文化的変化のために、この免疫調整のインプットを欠いており、特に幼児期および小児期にはそうである。 その結果、私たちは悪化した炎症バイアスの状態で、特定の状態に遺伝的素因と環境(例えば、心理社会的)曝露の結果を与えた特定の状態で13,14を検出し、うつ病と自己免疫の高い同時罹患率、アレルギー性および炎症性疾患13,15。

炎症とうつ病

うつ病における炎症の役割を支持するデータは広範であり、実験的パラダイムにまたがる発見を含む。 大うつ病性障害を有する患者は、炎症誘発性サイトカインおよびそれらの受容体の発現増加、ならびに末梢血および脳脊髄液(CSF)中の急性期反応物、ケモカインおよび可溶性接着分子のレベルの増加を含む、 16,17。 炎症促進性の「M1」マクロファージ表現型およびIL-6、IL-8およびI型IFN誘導性シグナル伝達経路の過剰発現と一致する末梢血遺伝子発現プロファイルも18-20として記載されている。 さらに、IL-1β、IL-6、TNF、Toll様受容体3(TLR3)およびTLR4を含む種々の先天性免疫遺伝子およびタンパク質の発現の増加が、自殺犠牲者由来の死後の脳サンプルにおいて見出されているうつ病16,18,19,21があった。 文献のメタ分析は、末梢血IL-1β、IL-6、TNFおよびC反応性タンパク質(CRP)がうつ病16患者の炎症の最も信頼できるバイオマーカーであると結論づけている。 IL-1β、TNFおよびCRPをコードする遺伝子を含む炎症性サイトカイン遺伝子の多型もまた、うつ病およびその治療への応答22と関連している。 さらに、ゲノムワイド関連研究のメタアナリシスに由来するうつ病に関与する他の遺伝子は、TNF6(BOX 1)を含む病原体に対する免疫応答および応答に関連している。 炎症性サイトカイン(例えば、IFNα)またはそれらのインデューサー(例えば、エンドトキシンまたは腸チフスのワクチン接種)を非うつ病患者に投与すると、うつ病の症状があらわれる.23-26。 さらに、TNFのようなサイトカインの遮断、またはシクロオキシゲナーゼ2のような炎症性シグナル伝達経路成分の遮断は、関節リウマチ、乾癬および癌を含む医学的疾患を有する患者ならびに大腸がんの患者における抑うつ症状を軽減することが示されているうつ病27-29。

この分野が成熟するにつれて、うつ病30,31患者のサブグループだけでなく、不安障害および精神分裂病32,33を含む他の神経精神病患者の炎症マーカーも上昇することがますます明らかになっている。 さらに、以下に述べるように、行動に対する炎症の影響を、うつ病に完全に関連するものではなく、国立精神衛生研究所(National Institute of Mental Health Institute)によって提出されたResearch Domain Criteriaフレームワーク(米国保健福祉省)。 陽性および陰性の原子価システムを含むこれらの症状は、変化したモチベーションおよび運動活動(痛覚脱失、疲労および精神運動障害)および脅威感受性(不安、覚醒およびアラーム)の増加34に関連する。 最後に、炎症は抗うつ薬の非応答性9,32,35-37と関連しています。 例えば、最近の研究では、従来の抗うつ薬に対する非応答患者の45%は、CRP> 3 mg L-1(REF。30)を示した。これは広く受け入れられていることに基づいて高レベルの炎症を示すと考えられているカットオフポイント38。 しかしながら、高いCRPレベルを有する患者の割合は、研究対象の集団の関数として変化し、うつ病および治療抵抗性、小児期の虐待、医学的疾患およびメタボリックシンドロームを有する患者においてより高いパーセンテージを有する。

うつ病に関与する免疫経路

インフラマソーム:翻訳におけるストレス

心理社会的ストレスへの曝露は、ヒトにおけるうつ病を発症させる最も強く再現性のある予測因子の1つであり、実験動物における抑うつ様行動の主要な実験経路である。 したがって、心理社会的検査室ストレッサーへの曝露がヒトにおける炎症応答を活性化できるという観察は、炎症をうつ病3,4に結びつける大きな進歩であった。 しかし、この分野の重要な質問は、ストレスが炎症にどのようなメカニズムで翻訳されるのかである。 視床下部 - 下垂体 - 副腎(HPA)軸および交感神経系(SNS)を含むストレス誘発性神経内分泌経路にはかなり注意が払われているが、どちらも免疫調節機能を有する39であり、近年の焦点はインフラマソームにシフトしているストレスと炎症40(図2)との間の重要な免疫学的インターフェースを表す。 インフルマソームは、病原性微生物および非病原性または「無菌」ストレッサーに応答して骨髄細胞で形成されるサイトゾルタンパク質複合体である。 インフラマソームの集合はカスパーゼ1の活性化をもたらし、カスパーゼ1はIL-18βおよびIL-41の前駆体形態を活性サイトカイン1に切断する。 心理社会的ストレスの比較的滅菌された性質を考慮すると、ATP、熱ショックタンパク質(HSP)、尿酸、高移動性を含む内因性損傷関連分子パターン(DAMP)によって、うつ病におけるインフルマソーム活性化がどのように誘発され得るかグループボックス1(HMGB42)および酸化ストレスに関連した様々な分子。 実際に、これらのDAMPはすべて、うつ病の動物モデルで使用される心理的および混合的(すなわち、心理的および生理学的)ストレス因子43によって誘発される。 部分的にはカテコールアミン3のストレス誘発放出によって媒介される効果である。 さらに、実験動物における研究は、慢性軽度ストレスが、DAMPs3に応答することが周知であるNOD-、LRR-およびピリンドメイン含有タンパク質44,45(NLRP3)インフラマソームを活性化することを示している。 NLRP1の遮断は末梢血および脳におけるIL-45βのストレス誘発性増加を逆転させるが、マウス3における抑うつ様行動も阻止する。 興味深いことに、NLRP46,47のインフルマソームのアップレギュレーションおよびグルココルチコイドレセプターのカスパーゼ仲介切断は、体内の最も強力な抗炎症ホルモンであるグルココルチコイドの効果に抵抗性を示すことがありますXXXX。 ストレス誘発性糖質コルチコイド耐性は、大うつ病性障害を有する患者における十分に特徴付けられた生物学的異常であり、炎症の増加と関連している××××。

図2伝達ストレス誘導性炎症シグナル| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック
図2:ストレス誘発炎症シグナルを脳に伝達する。 心理社会的ストレスとの関連では、活性化された交感神経系繊維によって放出されるカテコールアミン(例えば、ノルアドレナリン)は、骨髄生成およびストレス誘導損傷関連分子に遭遇する末梢に入る骨髄細胞(例えば、単球)の放出を刺激するパターン(DAMP)、バクテリア、および細菌由来の微生物関連分子パターン(MAMP)などの腸から漏出した細菌産物が含まれる。 これらのDAMPおよびMAMPは、その後、核因子-κB(NF-κB)およびNOD-、LRR-およびピリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームなどの炎症性シグナル伝達経路を活性化する。 NLRP3の刺激はカスパーゼ1を活性化し、これは成熟インターロイキン-1β(IL-1β)およびIL-18の産生を引き起こすが、グルココルチコイド耐性に寄与するグルココルチコイド受容体を切断する。 NF-κBの活性化は、IL-6βおよびIL-1と共に、体液性および神経性経路を介して脳にアクセスし得る腫瘍壊死因子(TNF)およびIL-18を含む他の前炎症性サイトカインの放出を刺激する。 心理社会的ストレスはまた、細胞経路を介して活性化された骨髄細胞を脳に誘引するCC-ケモカインリガンド1(CCL2)を放出するM2前炎症性表現型に対するミクログリアの活性化を導き得る。 一旦脳に入ると、活性化されたマクロファージは中枢炎症反応を永続させることができる。 ASC、CARDを含むアポトーシス関連のスペック様タンパク質; HMGB1、高モビリティグループボックス1; HSP、熱ショックタンパク質; LPS、リポ多糖類; TLR、Toll様受容体。

ヒトのうつ病におけるNLRP3インフラマソームの潜在的役割を支持するデータは、うつ病患者の末梢血単核細胞におけるNLRP3およびカスパーゼ1の発現の増加がIL-1βおよびIL-18の血中濃度の増加と関連していることを示すデータであり、うつ病の重症度は19,50である。 さらに、NLRP3を活性化することが知られているDAMPは、HSP、反応性酸素種およびキサンチンオキシダーゼ、過酸化物およびF2-イソプロスタン51-53などの酸化ストレスの他のマーカーを含む気分障害の患者において増加する。 最後に、気分調節における腸内微生物の潜在的役割への関心が高まっており、これは部分的にはインフラマソーム54によって媒介され得る。 実際、腸内の非病原性の共生細菌および誘導された微生物関連分子パターン(MAMP)は、ストレスの間に末梢循環中に漏出し、SNSおよびカテコー​​ルアミン55(図56)によって媒介されるプロセスであるインフラマソーム2を活性化する。 注目すべきことに、抗生物質または中和リポポリサッカライド(LPS)で動物を処理することにより、ストレス誘発性のIL-1βおよびIL-18の増加が減弱し、ストレス誘発性炎症反応55における腸内微生物の構成および腸透過性の重要性が示された。 総合すると、これらのデータは、インフラマソームが、ストレスに起因する危険信号の統合の重要な免疫学的ポイントであり、うつ病に関連する炎症反応を最終的に引き起こすという考えを支持する。

脳への炎症シグナルの伝達

うつ病の自殺犠牲者からの死後脳サンプルにおける自然免疫サイトカインおよびTLRの発現の増加に加えて、死後研究における前頭皮質、前帯状皮質(ACC)および視床を含むいくつかの脳領域における小グリア細胞およびアストログリア活性化の証拠うつ病の患者の57-59,60が記載されている。 さらに、ポジトロン放出断層撮影法(PET)およびトランスロケータータンパク質(TSPO)の放射標識トレーサー(活性化ミクログリア、マクロファージおよびアストロサイトで過剰発現される)を用いた十分に制御された神経イメージング研究により、大うつ病患者コントロール被験者×NUMXと比較して障害。 注目すべきことに、おそらく投薬の効果および/または炎症の増加した被験者の不足のために、うつ病患者におけるTSPO結合の増加がすべての研究で示されたわけではない。 しかしながら、エンドトキシン投与から健康なボランティアへのデータは、放射線標識されたTSPOリガンドが強力な末梢免疫刺激61に続く脳のいくつかの領域における細胞活性化を容易に同定できることを示している。

実験動物実験からの研究は、炎症シグナルが末梢から脳に伝達され得るいくつかの経路を明らかにしている(図2)。 2)。 これらのデータは、末梢組織における炎症反応が脳内の炎症を駆動してうつ病を引き起こす可能性があるという考えを支持する。 初期の研究の多くは、比較的大きな分子である炎症性サイトカインがどのように血液脳関門(BBB)を通過して脳機能に影響するかに焦点を当てたものである。 2つの主要な経路が記載されている:「液性経路」、例えば、脳室器官のようなBBBの漏出領域を介したサイトカインの通過、およびBBB上の可飽和輸送分子へのサイトカインの結合; サイトカインの末梢性求心性神経線維、例えば迷走神経への結合を伴い、脳内の上昇するカテコールアミン性線維を刺激し、および/または中枢性サイトカインシグナル16に逆翻訳される「神経経路」を含む。 しかし、最近では、活性化された免疫細胞、典型的には単球の、脳血管系および実質への輸送を含む、「細胞経路」と呼ばれる第3の経路に注目が移っている。 この経路の詳細は、liver65における末梢誘発性炎症に関連するマウスにおける行動変化の状況において優雅に解剖されている。 これらの研究では、炎症を起こした肝臓からのTNFの放出は、脳2(単核細胞を脳2に引きつける)のCC - ケモカインリガンド1(CCL65; MCPXNUMXとしても知られる)の小膠細胞の産生を刺激することが判明した。 接着分子に特異的な抗体を用いた脳への単球浸潤の遮断P-セレクチンおよびα4インテグリンは、この動物モデル65における抑うつ様行動を排除した。 注目すべきは、サイトカインで刺激された星状細胞もまた、免疫細胞をbrain2に誘引する、CCL1およびCXC-ケモカインリガンド1(CXCL66)のようなケモカインの主要な生産者であり得る。 細胞経路は、GFP標識単球が、CCL2に依存し、促進された脅威(例えば、扁桃体)の検出に関連する脳のいくつかの領域において合体する、社会的敗北ストレスの状況においてさらに明らかにされているカテコールアミンのストレス誘発性放出の結果としての骨髄からの単球の動員による67,68(図3)。 2)。 注目すべきは、社会的敗北ストレス中の初期ミクログリア活性化は、カテコールアミンによるニューロン活性化の結果であり、ミクログリアを静止状態の3に維持するCX1C-ケモカインリガンド3(CX1CL67,68;フラクタルカインとしても知られている) 興味深いことに、この細胞経路は、同種移植炎症性因子1(AIF1、IBA1としても知られている)の遺伝子発現の増加と関連して、血管周囲マクロファージの数が増加している自殺したうつ病を有する患者由来の脳組織の死後解析から、およびCCL2を含み、これらはマクロファージ活性化および細胞輸送AXNXに関連する。

うつ病の間に脳に輸送される末梢骨髄細胞のこの証拠は、主に末梢炎症事象によって引き起こされるヒトうつ病における中枢的炎症反応の存在を支持する最初のデータの一部を構成する。 さらに、データは、TNFに特異的であるがBBBを通過しない抗体が、マウス69におけるストレス誘発うつ病をブロックし得ることを実証する。 これらの所見は、末梢炎症反応がうつ病の免疫学的機序に重要な手がかりを与えるだけでなく、うつ病の免疫系治療のバイオマーカーおよび標的としても役立つことを示している。 血漿CRPおよびTNFなどのタンパク質バイオマーカー、ならびにTNF、IL-1およびIL-6などの個々のサイトカインを標的とする免疫療法は、この点で最も関連し得る。 注目すべきことに、血漿CRPは抗サイトカイン療法70における強力な応答予測因子である。

サイトカインおよび神経伝達物質

ムード調節に対する神経伝達の中心的な重要性を考慮して、モノアミンセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン、ならびに興奮性アミノ酸グルタミン酸塩に対する炎症および炎症性サイトカインの影響に注意が払われている。 3)。 炎症性サイトカインがモノアミンのシナプス利用を減少させるいくつかの経路があり、これはうつ病71の病態生理における基本的機構であると考えられている。 例えば、p1マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のIL-38βおよびTNF誘導は、セロトニン再取り込みポンプの発現および機能を増加させ、実験動物72におけるセロトニンのシナプス利用能および抑うつ様行動をもたらすことが示されている。 反応性酸素および窒素種の生成により、炎症性サイトカインは、酸化ストレス4に非常に敏感なすべてのモノアミンの合成における重要な酵素補因子であるテトラヒドロビオプテリン(BH73)の利用可能性を低下させることも判明している。 事実、BH4のCSF濃度は、炎症性サイトカインIFNα6で処置した患者におけるIL-74のCSFレベルと負の相関があることが示されている。 さらに、BH4活性の間接的測定である血漿フェニルアラニン/チロシン比は、ドーパミンのCSF濃度およびIFNα処置患者のうつ病の症状74と相関することが示された。 酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性化は、部分的にはトリプトファン(セロトニンの一次アミノ酸前駆体)の代謝をキヌレニン(変換することができる化合物)に変えることによって、サイトカイン誘発神経伝達物質の変化に関与すると考えられている活性化されたミクログリアおよび脳内の単球およびマクロファージに浸潤することによって、神経毒性代謝物キノリン酸に変換される.75,76。 注目すべきことに、キノリン酸のレベルの増加は、うつ病77に罹患した自殺犠牲者のACCにおけるミクログリアにおいて見出されている。 キノリン酸は、グルタミン酸の放出を刺激し、そして星状細胞78によるグルタメートの再取り込みを阻止しながら、グルタミン酸受容体(すなわち、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体)を直接活性化する。 グルタミン酸代謝に及ぼすキノリン酸の効果は、アストロサイトのグルタミン酸再取り込みポンプの発現を減少させ、アストロサイトのグルタミン酸放出79を刺激し、最終的にシナプス内外の過剰なグルタミン酸に寄与する、前炎症性サイトカインのグルタミン酸代謝への直接的な効果と収束する。 グルタミン酸塩がシナプス外NMDA受容体に結合すると、興奮毒性が増加し、脳由来神経栄養因子(BDNF)80の産生が減少する。 BDNFは、抗うつ応答に対する重要な前提条件である神経発生を促進し、IL-1β、TNFおよびNF-κBを含むそれらの下流シグナル伝達経路によって、抑圧81,82のストレス誘発動物モデルにおいて減少することが示されている。 核磁気共鳴分光法(MRS)によって測定される基底核および背部ACC(dACC)におけるグルタミン酸塩のレベルの上昇は、IFNαを受けている患者において報告されており、グルタミン酸のレベルの上昇はうつ症状の増加83と相関する。 より最近のデータは、うつ病患者では、CRP> 3 mg L-1によって反映されるような炎症の増加が、無毛症と相関する(CRP <1 mg L-1の患者と比較して)基底核グルタメートの増加精神運動速度の低下84。 興味深いことに、グルタミン酸受容体をケタミンでブロックするか、またはIDO活性を阻害することにより、LPSまたはストレス誘導性の抑うつ様行動からマウスが保護されるが、炎症応答は完全に消失する××××。 これらの結果は、グルタメートおよび/またはキノリン酸によるグルタメート受容体の活性化の増加は、グルタメート受容体シグナル伝達および/またはIDO経路およびその下流の代謝産物の活性化をブロックする薬剤が炎症が抑うつ様の行動を引き起こす共通の経路であり得ることを示す。うつ病および炎症の増加した患者に独特の適用性を有するかもしれない。 重要なことに、従来の抗うつ薬は、BDNF87の誘導を介してモノアミンのシナプス利用能を増加させ、神経新生を増加させることによって作用する。 したがって、IL-1βおよびTNFのようなサイトカインは、モノアミンのシナプス利用率を低下させ、BDNFを減少させ、従来の抗鬱剤治療の標的ではない細胞外グルタメートを増加させるので、これらの活性を損なう。 これらのサイトカイン駆動効果は、炎症の増加が抗うつ薬治療応答の頑強性に関連し、治療抵抗性患者の炎症マーカーの増加が88であるという観察結果を説明するかもしれない。

図3サイトカインの脳内標的 エルパソ、テキサス州カイロプラクティック
図3:脳のサイトカイン標的:神経伝達物質および神経回路。 脳内に入ると、炎症応答は、うつ病を含むいくつかの神経精神病学的障害を特徴付ける、動機づけの低下(アロゲニア)、回避および警報(不安)に関連する行動、特に行動を制御する神経回路に最終的に影響を及ぼすことができる神経伝達物質系に影響を及ぼす代謝経路および分子経路に影響を及ぼし得る。 。 分子レベルで、I型およびII型インターフェロン(IFN)、インターロイキン-1β(IL-1β)および腫瘍壊死因子(TNF)を含む前炎症性サイトカインは、モノアミン - セロトニン(5-HT)、ドーパミンミトゲン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の活性化を介して5-HT、DAおよびNEについてのシナプス前再取り込みポンプ(トランスポーター)の発現および機能を増加させ、酵素的減少を介してモノアミン合成を減少させることによってサイトカイン誘発酸化ストレスに対して非常に感受性であり、NO合成酵素(NOS)による酸化窒素(NO)の産生に関与するテトラヒドロビオプテリン(BH4)のような補因子。 IFNγ、IL-1βおよびTNFを含む多くのサイトカインはまた、セロトニンの一次前駆体であるトリプトファンをキヌレニンに分解する酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)を活性化することによって、関連するモノアミン前駆体を減少させることができる。 活性化ミクログリアは、キヌレニンをN-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAR)、グルタミン酸(Glu)受容体に結合するキノリン酸(QUIN)に変換し、サイトカイン誘発性の星細胞性Glu再取り込みおよび星状細胞刺激Glu放出は、部分的には活性酸素種(ROS)および反応性窒素種(RNS)の誘導によって、興奮性アミノ酸神経伝達物質である過剰なGluを導き得る。 過剰なGluは、特にシナプス外NMDARに結合すると、脳由来神経栄養因子(BDNF)および興奮毒性を低下させることがあります。 海馬の歯状回におけるBDNFなどの成長因子に対する炎症の影響は、神経発生、長期増強および樹状突起発芽を含む神経細胞の完全性の基本的な側面にも影響を及ぼし、最終的には学習および記憶に影響を及ぼす。 神経伝達物質系、特にDAのサイトカイン効果は、基底核、腹側前頭前野(vmPFC)、および亜生類および背側前帯状皮質(それぞれsgACCおよびdACC)を含む皮質層回路における報酬モチベーションおよび老人性痴呆のいくつかの局面を阻害し、扁桃体、海馬、dACCおよびinsulaを含む不安、覚醒、警報および恐怖を制御する回路。 BH2、ジヒドロビオプテリン; DAT、ドーパミントランスポーター; EAAT2、興奮性アミノ酸トランスポーター2; NET、ノルアドレナリン輸送体; NF-κB、核因子-κB; SERT、セロトニントランスポーター; TH、チロシンヒドロキシラーゼ; TPH、トリプトファンヒドロキシラーゼ。 著作権で保護された2015。 アドバンスター 120580:1115BN。

神経回路に対する炎症の影響

脳内の神経回路の機能的活性を調節する神経伝達物質系にサイトカインが及ぼす影響を考慮すると、脳の活動におけるサイトカイン誘発性の変化を明らかにしたことは驚くには当たらない。 脳と免疫系の間のパートナーシップの進化的利点と一致して、中枢神経系の主要なサイトカイン標的は、モチベーションおよび運動活性(社会的回避およびエネルギー保存の促進)ならびに覚醒、不安およびアラーム過敏性および攻撃からの保護)(図3)。

ドーパミンはモチベーションと運動活性に基本的な役割を担っており、サイトカインは基礎神経節におけるドーパミンの放出を減少させることが示されており、基礎神経節における報酬回路の活性化の減少だけでなく、腹側線条89-91。 炎症刺激は、IFNα、エンドトキシンまたは腸チフスのワクチン接種を末梢投与し、かつPETで画像化した、そうでなければうつ病ではない個体の脳に対するこれらのサイトカイン媒介効果の妥当性および再現性を実証する多くの神経イメージングプラットフォームにわたる線条体における報酬応答性の低下と関連している、機能的磁気共鳴イメージング(fMRI)、MRSおよび定量的磁化転移イメージング83,89,90,92,93。 興味深いことに、最近のfMRI研究は、炎症誘発性の陽性報酬に対する応答性の低下は、嫌悪刺激に対する感受性の増加(すなわち陰性増強)および黒質における新規性への応答性の低下と関連していることを示唆している基底核)93,94。 腸チフスのワクチン接種は、うつ病に関与する脳領域である亜ゲノムACC(sgACC)を活性化し、血漿IL-6(REF。26)によって調節される効果である腹側線条体とのsgACCの連結性を低下させることも示されている。 これらのfMRIの知見は、腹部の線条体および腹側前頭前野を含む報酬関連回路内での血漿CRPレベルの上昇が機能低下を伴ううつ病患者にまで拡大され、CRPと麻酔剤95との関係を仲介する。 実際、CRP> 3 mg L-1のうつ病患者は、fMRIによって測定された報酬関連回路内の接続性はほとんどなかったが、CRP <1 mg L-1のうつ病患者の接続性は健常controls95。 まとめると、これらのデータは、一般的に脳およびドーパミン作動性経路におけるサイトカインの効果が、うつ病の中核症状である動機づけまたは老衰を減少させる状態に至るという概念を裏付けている。

fMRIの研究によると、炎症の増加は、dACCならびに鼻炎および扁桃26,96,97を含む、脅威および不安関連神経回路の活性化の増加にも関連することが示されている。 注目すべきは、dACCおよび扁桃体は、高形質不安および神経症の患者における活動の亢進を示す領域である.98は、しばしばうつ病に付随し、炎症の増加に関連する状態である。 例えば、発言ストレッサーに応答して、経口IL-6および可溶性TNFレセプター2(TNFRSF1Bとしても知られている)の濃度の上昇は、社会拒絶課題97に対するdACCの応答と有意に相関していた。 さらに、社会評価ストレッサーに対する応答での経口IL-6発現の増加は、扁桃体の活性化と有意に相関し、ストレスに対するIL-6反応が最も高かった被験者は、扁桃体および扁桃体fMRI99で測定した背前頭前頭皮質。 興味深いことに、これらのデータは、マウス68における社会的敗北ストレスの際の扁桃体への単球の輸送と一致する。

リスクと弾力性

炎症の増加とうつ病のリスク

炎症が個体の特定のサブグループにおいてうつ病を引き起こす可能性があるという新興の認識と一致して、大規模なコミュニティ試料および医学的に罹患した個体のより小さな試料に関する疫学的研究は、炎症の増加がうつ病の将来の発症の危険因子として役立つことを実証している。 例えば、6個体を対象としたWhitehall II試験で、12年後のフォローアップ後の末梢血CRP値およびIL-3,000濃度の上昇がうつ症状を有意に予測することが判明したが、うつ症状の存在とその後のCRPおよびIL-6レベル100。 CRP> 3 mg L-1が抑うつ症状を予測し、その逆ではないことを予測した高齢者の英語縦断研究でも同様の所見が報告されている。 しかし、いくつかの研究では、うつ病と炎症との間に縦方向の関係は見出されておらず、うつ病は炎症の増加をもたらすことが分かっています。 小児期および成人の外傷を含む末梢炎症の増加と関連することが知られている他の因子もまた、うつ病101を発症する大きなリスクを予測することが示されている。

遺伝的および後成的メカニズムの両方が、なぜ小児または成人の外傷が誇張されたまたは持続的な炎症および最終的にうつ病に寄与し得るのかを説明し得る。 例えば、CRPの多型は、CRPの末梢血濃度の上昇だけでなく、外傷後ストレス障害の症状、特に高齢化した覚醒の症状と関連していた。 さらに、慢性的な対人ストレスに応答して、遺伝子 - 環境相互作用がうつ病重症度に影響を及ぼすことが判明した:IL32Bの多型を有する個体は、末梢IL-1βの高発現に関連しているが、 IL1Bリスクアレル1。 同様に、末梢血白血球がストレス曝露前に高濃度のLPS誘発IL-105を産生したマウスは、社会的敗血症ストレス後の社会調査の減少を示した一方、ストレス曝露前に低レベルのIL-6を産生したマウスは、社会的敗北への対応 注目すべきは、低レベルのIL-6を産生するマウスにex vivoで高レベルのIL-88を産生するマウスからの骨髄前駆細胞の養子移入は、社会的敗北6の抑うつ作用に感受性のこれら以前のストレス耐性動物を作出したことである。

炎症に関連する遺伝子のエピジェネティックな変化はまた、心理社会的ストレスの状況におけるうつ病および不安のリスクに影響し得る。 事実、幼児期の外傷と炎症の増加との関連は、FKBP5におけるストレス誘導性の後成的変化、うつ病および不安の発症、ならびにグルココルチコイド106に対する感受性に関与する遺伝子に関連している。 FKBP5の機能的グルココルチコイド応答エレメントにおける対立遺伝子特異的な小児外傷依存性DNA脱メチル化は、in vitro6におけるIL-106のLPS誘発産生に対する合成グルココルチコイドデキサメタゾンの阻害効果に対する末梢血免疫細胞の感受性の低下と関連することが見出された。 注目すべきは、NF-κBによって制御される遺伝子の活性化の増加に伴うグルココルチコイドレセプター応答性遺伝子の活性化の低下は、様々な心理社会的ストレス因子39,107を調べるいくつかの研究において慢性ストレスの影響の「指紋」であることが判明している。

T細胞とうつ病に対する回復力

うつ病における免疫系の役割に関する最も興味深いデータのいくつかは、T細胞が実験動物におけるストレスおよびうつ病から保護し得ることを示す研究に由来する。 例えば、慢性的な社会的敗北ストレスに曝された動物からのT細胞の養子移入は、血清中の炎症誘発性サイトカインの減少、ミクログリアにおける神経保護性M2表現型へのシフトに関連するストレス未経験マウスにおいて抗うつ行動表現型をもたらした海馬108における神経新生が増加した。 同様の結果が、脈絡叢における細胞間接着分子1(ICAM1)発現のグルココルチコイド誘導の結果としての脈絡叢へのエフェクターT細胞の移動が、不安様行動様式109の減少と関連しているマウスにおける急性ストレス後に報告されている。 ストレスに応答してグルココルチコイドの放出が損なわれたマウスは、不安prone109であった。 CNS特異的抗原による不安を起こしやすい動物の免疫化は、ストレス中の脳へのT細胞輸送を回復させ、神経新生109の増加に伴う不安様行動を逆転させた。 CNS特異的抗原を用いた免疫化はマウス110におけるストレス誘発うつ病も遮断した。 T細胞が弾力性に影響を及ぼす機構は、髄膜腔内でのIL-4の産生に関連すると考えられている。 次に、IL-4は、未成熟の経路を介して、星状細胞を刺激してBDNFを産生し、前炎症性のM1表現型からより少ない炎症性のM2表現型111への髄膜単球およびマクロファージの変換も促進する。 髄膜腔を含む脳全体のT細胞の動きは、これまで認識されていなかった112の脳リンパ系の最近の記述に特に関心のある領域になっています。 データはまた、TReg細胞がストレス中の炎症を低減し、神経の完全性を支持する役割を有し得ることを示す.113。 同様の報告では、迷走神経刺激によって活性化されたT細胞が、ニコチン性アセチルコリン受容体7のα114サブユニットに結合することによってNF-κB活性化を阻害することができるアセチルコリンを産生することが特徴付けられている。

しかしながら、うつ病に関連して、グルココルチコイドに応答する末梢T細胞輸送は、恐らくは、グルココルチコイドを標的とする遺伝的に媒介される(例えば、FKBP5)またはインフラマソーム媒介機構の結果としてグルココルチコイド耐性により、うつ病を有する患者において障害されることが示されている受容体46,115。 さらに、炎症性サイトカインおよびそれらのシグナル伝達経路(p38 MAPKを含む)は、グルココルチコイド受容体機能116に対して直接阻害効果を有する。 さらに、うつ病を有する患者は、末梢血の骨髄由来サプレッサー細胞の数が増加しており、T細胞の機能を阻害することが示されている.117。 注目すべきことに、NLRP3インフラマソームの活性化は、骨髄由来サプレッサー細胞118の蓄積の増加を導く。 TGFβおよびIL-10を含む末梢血TReg細胞の減少数および抗炎症性サイトカイン濃度の低下は、うつ病119においても報告されている。 従って、うつ病を有する患者は、神経保護性および抗炎症性のT細胞応答に障害を有し得ると思われる。

これらの知見は、そのようなT細胞応答を増強する治療がうつ病の患者に使用できることを示唆している。 例としては、T細胞を脳に誘引する免疫化戦略(Mycobacterium v​​accaeなど)、またはIL-4(REFS 14,109,110,120)のTR細胞応答またはT細胞産生を刺激する寄生虫を含む免疫化戦略が挙げられる。 実際に、蠕虫による妊娠ダムのコロニー化は、細菌に感染した新生仔ラットにおける海馬IL-1βの増加を減弱させ、成人期における小膠細胞感作および認知機能不全のその後の発生からこれらの動物を保護した。 この効果は、LPS刺激4に応答した脾臓マクロファージによるIL-1のex vivo産生の増加およびIL-120βおよびTNFの産生の減少と関連していた。 最後に、迷走神経刺激を用いて抗炎症性アセチルコリン産生T細胞121を誘導することができた。 間葉系幹細胞122の投与によるTReg細胞の誘導を含む抗炎症性T細胞応答を活性化する多くの戦略が存在するが、上記のアプローチの大部分はうつ病の動物モデルにおいて概念実証データを有する。 それにもかかわらず、これらのアプローチの臨床的関連性は、うつ病患者の無作為臨床試験によってまだ決定されていない。

翻訳上の考慮事項

炎症過程がどのようにしてうつ病に寄与するかについての理解が深まり、新しい抗うつ薬の発見が不十分であることに対する不満が高まり、様々な種類の抗炎症薬やその他の抗炎症戦略が(上記のように)新規の万能抗うつ薬として期待できる。 残念ながら、抗炎症剤は、末梢炎症の増加の証拠を示す患者のサブグループ、例えば、変形性関節症および乾癬を含む医学的状態の個体において、末梢炎症のレベルの増加および鬱病の患者の特徴を有する個体においてのみ、増加した炎症マーカー29,30を有する。 さらに、炎症の末梢レベルの上昇を示さないうつ病患者では、抗炎症治療は、実際には、既知の抗うつ薬療法剤123の有効性に寄与するプラセボ反応を損なう可能性がある。 今までのところ、治療抵抗性うつ病を有する医学的に健康な成人におけるサイトカインアンタゴニストの抗うつ効果を調べた唯一の研究において、事後解析により、末梢炎症のベースラインレベルとその後のTNF阻害剤infliximab30に対する抗うつ応答の間の用量反応関係が明らかになった。 ベースラインの血漿CRP濃度が5 mg L-1以上の患者では、インフリキシマブは標準抗うつ薬の試験で観察された効果サイズと同等の効果を示すプラセボより優れていました。 高炎症の標準的なカットオフであるCRP> 3 mg L-1を有する患者も、プラセボからの分離を示した。 注目すべきは、CRP> 3 mg L-1とうつ病の変化した報酬回路およびグルタミン酸代謝ならびに後のうつ病エピソードの予測との関連性を示すデータ(上記)は、 CRP> 3 mg L-1は、心血管疾患および糖尿病を含む予測および病理に関連する。 これらのデータは、うつ病における高炎症のカットオフが他の障害(BOX 2)と一致し得ることを示唆している。 しかしながら、炎症のレベルが低い患者では、インフリキシマブによるTNFの遮断は実際にプラセボの応答を損なう30を引き起こし、炎症のない患者の抗炎症治療が有害であり得ることを示唆し、免疫系が重要な役割を果たすという認識が高まっているニューロンの完全性の中心となるいくつかのプロセス。

うつ病における抗炎症臨床試験のガイドライン

サイトカインの脳への影響に関する動物およびヒトの文献に基づいて、以下のガイドラインは、うつ病のサイトカイン仮説を試験するために設計された臨床試験を知らせることができる。

  • 炎症は、うつ病の患者のサブグループ30においてのみ生じる。 臨床試験は、増悪した報酬回路と基礎神経節グルタメートを伴ううつ病の患者を特徴付けることが示されている、C-反応性タンパク質(CRP)> 3 mg L-1によって同定された炎症の増加の証拠を有する患者集団を豊かにするはずであるならびに抗サイトカイン療法30,84,95に対する応答を示した患者を含む。
  • 抗炎症薬は、炎症の増加がない患者に害を及ぼすことがある。 炎症性サイトカインおよび自然免疫応答は、シナプス可塑性、神経新生、長期増強(学習および記憶における基本的プロセスである)およびおそらく抗うつ応答123,128において中心的役割を果たす。
  • 主要な行動転帰変数には、無毛症および不安の尺度が含まれるべきである。 炎症性サイトカインインターフェロンα、エンドトキシン、腸チフスの予防接種などの様々な炎症性刺激を投与した研究と結びついた神経画像検査の研究では、炎症が動機と報酬だけでなく不安、覚醒、アラーム35を制御する脳内の神経回路を標的にしていることが明らかになりました。 さらに、これらの症状は、限られた研究において抗サイトカイン療法に応答することが示されている。
  • 炎症性サイトカインおよび/またはそれらのシグナル伝達経路を特異的に標的とする薬物が好ましい。 今日までの臨床試験の大部分は、いくつかのオフターゲット効果を有する抗炎症薬(非ステロイド性抗炎症剤およびミノサイクリン、テトラサイクリン抗生物質)を使用しており、現存するデータを、うつ病のサイトカイン仮説。
  • 標的関与は末梢に、そして最終的には脳に確立されなければならない。 末梢血における炎症のタンパク質および遺伝子発現マーカーは、特に、ストレス誘発性のうつ病動物モデルにおける脳への活性化末梢免疫細胞の輸送の証拠を用いて、brain129における炎症の関連プロキシーとして役立ち得る。 関連する治療的介入は、特定のうつ症状の改善と併せて末梢炎症マーカーを減少させるはずである。 トランスロケータータンパク質ニューロイメージングリガンドは、最終的に、将来の臨床試験での抗炎症療法による神経炎症およびその阻害の直接的な指標として役立つ可能性がある。

我々は、抗炎症療法が万能抗うつ薬である可能性は低いというバランスの取れた見通しを提供することによって結論づける。 おそらく、標準的な抗うつ薬は万能薬として考えることができます。なぜなら、特定の薬剤に誰が応答するのかを確実に伝える予測的なバイオマーカーを開発することは決してできませんでした。 もしそうなら、私たちはこれらのエージェントを万能のものと見なします。それは、それが真実ではなく、希望と無知であるからです。 したがって、陰性ではなく、おそらく、CRPのようなベースラインの炎症性バイオマーカーが、抗炎症戦略に対するその後の症候的応答を予測できるという発見は、これまでのところ、免疫系がどのようにうつ病の治療を改善するために活用されています。

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アレックス・ヒメネスの洞察

あなたが寒いときには、病気に応じて放出される炎症マーカーによって特定の症状が引き起こされます。 くしゃみ、咳、喉の痛みが最も「明白な」徴候となりますが、寒い時に寝るのは疲れ、不注意、食欲の喪失、睡眠パターンの変化、高められた知覚です痛みと無情な撤退の これらの症状はうつ病を定義する幅広い症状に類似しています。 多くの研究では、風邪の場合と同様に、炎症反応によるうつ病が起こることが示されています。 新たな証拠が、この衰弱の健康問題をよりよく管理するのに役立つ追加の治療法への扉を開く可能性がある、医療専門家および研究者の間で、炎症と抑うつの関係が長い間議論されてきた。

結論

祖先時代には、炎症応答の統合と回避と警報の振る舞いが微生物世界を管理する上で進化上の利点をもたらしました。 ヒトが進化した環境に生息する共生生物の一時的な影響がない場合、文明世界におけるヒト種の炎症性の偏りは、複雑な心理社会的相互作用の世界とその必然的なストレスにますます関わってきている。 インフラマソームの活性化および骨髄細胞の脳への動員を伴うこれらの滅菌傷害に応答して、結果として生じる炎症性サイトカインの放出は、神経伝達物質および神経回路に影響を与え、現代社会では機能しにくい行動に導く。 私たちの進化の過去のこの必然性は、今日の社会で見られる高いうつ病の割合で明らかです。 抗炎症特性を有するIL-4を産生するエフェクターT細胞からTReg細胞までの範囲の様々なT細胞応答の神経保護効果の新たな理解に由来する回復力のメカニズムの認識もまた増加している。 これらの神経保護経路およびうつ病患者に作用する炎症性メカニズム(インフラマソームの活性化から細胞の人身売買に至る)のより良い理解は、新規抗うつ薬の開発につながる可能性がある。

用語集と脚注については、 Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

フィトカンナビノイドの理解

1980sにおける体内カンナビノイド系(ECS)の発見は、以前に40年前に同定されていたマリファナと麻の化学物質に関する全く新しい見通しを提供しました。これらの化学物質がどのように相互作用し、人体。 それらの化学物質に与えられたタイトルは、植物の生活のための「植物」を意味するフィトカンナビノイドであった。 80以上のフィトカンナビノイドは、マリファナとヘンプで同定されています。 マリファナ、テトラヒドロカンナビノール、またはTHC中の精神活性性フィトカンナビノイドは、多くのフィトカンナビノイドのうち、その多くの健康上の利点について広範に研究されている唯一のものである。 脳の健康を奨励し、免疫機能を改善し、健康な炎症反応を維持し、GIの健康、妊孕性、骨の健康などを促進するためのECSの広範な影響について、より多くの科学が学ぶほど、興味がますます広がっています自然界でこれらのフィトカンナビノイドの位置を突き止め、それらがどのように人の健康に影響を与えるかを学ぶ。 この広範な関心のため、植物カンナビノイドは大麻種以外の多くの植物で同定されている。 例えば、クローブ、黒コショウ、エキナセア、高麗人参、ブロッコリー、およびニンジンのような植物はすべて、フィトカンナビノイドを含む。

麻薬中のフィトカンナビノイド

大部分の人々は現在、カンナビジオール(CBD)について聞いたことがありますが、ECSと相互作用する大麻の構成成分の多くの唯一のものです。 2つの他の注目すべきフィトカンナビノイドには、

カンナビクロメン(CBC)

ラットモデルにおいて正常な炎症反応を調節することが判明したので、CBCを1980において最初に分析した。 より最近では、CBCは脳の健康、皮膚の健康を促進し、消化管の正常な運動を維持することが示されている。

カン(CBG)

CBGは、神経系の健康を支える能力についてますます研究されている。 CBGは、私たち自身の体内で非常に有益なエンドカンナビノイドであるアナンダミドの再取り込みを阻害するなど、ECSからの複数の役割を担っています。 CBGはまた、免疫機能、皮膚の健康、および積極的な処分のための助けを提供するかもしれない。 CBGは、典型的には、大麻よりも工業用麻薬においてはるかに高い濃度で見出される。

他の作物におけるフィトカンナビノイド

また、他の多くの植物においてフィトカンナビオイドを発見する研究が進行中である。 その中には次のものがあります:

β-カリオフィレン(BCP)

BCPは麻の花と葉に位置していますが、麻の茎だけが栄養補助食品に使われているので、BCP含量も失われます。 しかし、BCPは、クローブや黒コショウのような多くの植物に含まれています。 BCPは体内のCB2カンナビノイド受容体に結合し、これにより健康な炎症反応を維持し、消化管、皮膚、肝疾患の全体的な健康を促進します。

ドリルメタン(DIM)

DIMは、ブロッコリー、カリフラワー、キャベツ、ブリュッセルなどの十字貝を食べると、私たちが体内で作り出す化合物です。 DIMは容易に利用できる栄養補助食品です。 ベータカリオフィレンと同様に、DIMはCB2カンナビノイド受容体に結合する。 免疫システムはCB2レセプターが豊富であるため、これは食品の免疫支援的健康効果を明らかにする可能性があります。

アルキルアミド

おなじみのハーブエキナセア(Echinacea)に位置しており、アルキルアミドもECSの中で彼らの関心を引いています。 これらのユニークな化合物はCB2カンナビノイド受容体に作用してサイトカイン合成を調節し、また免疫機能を支持する。 この活動はおそらく、Echinaceaの一般的な用途のいくつかを明確にするのに役立ちます。

ファルカリノール

ニンジン、セロリ、パセリ、およびパナクス人参で見つけられる、この興味深い化合物は触れる必要がないかもしれません。 ファルカリノールはCB1カンナビノイドレセプターに結合します。このレセプターはまたアナンダミドの逆効果を有し、我々の体がカンナビノイドを受容体に結合するようにします。 この傾向のために、ファルカリノールはアレルギー性の皮膚反応を引き起こす可能性があり、それは我々自身のECSが局所的な炎症を調節することを妨げるためと考えられている。

ヤンゴン

カワ植物(Piper methysticum)から見出されるこのフィトカンナビノイドは、CB1カンナビノイド受容体に結合し、神経系のGABA受容体にも作用する。 ヤンゴニンは弛緩を促進し、ストレスに対する応答を調節するように見えるが、肝臓にとっても悪いことがある。

エンドカンナビノイド系の理解は急速に拡大している。 この知識が拡大するにつれて、科学はいろいろな形で健康を支援するのに役立つ植物や食品に、より多くのフィトカンナビノイドを見つけ続けるでしょう。

結論として、 多くの研究では、脳内の炎症経路と神経回路の関連性が見出されており、回避や警報などのさまざまな行動反応を引き起こす可能性がありますが、慢性的な炎症がうつ病につながる可能性が示されています。 うつ病は、世界中の障害の主要な原因の1つに相当する衰弱性障害である。 上の記事は、炎症とうつ病との関連について説明しています。 研究研究の結果についての新たな洞察は、うつ病の治療のための新しい治療法の可能性を、他の関連する健康問題の中で開くことができる。 さらに、ヒトの体内でのフィトカンナビノイドの役割を理解することは、うつ病に関連する炎症の別の処置アプローチとして機能することができる。 National Center for Biotechnology Information(NCBI)から参照される情報。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックだけでなく、脊髄の怪我や状態に限られています。 主題について話し合うには、ジェメネス博士にお気軽にお問い合わせください。 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

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その他のトピック:背痛

背中の痛み 障害のための最も一般的な原因の1つであり、世界中の仕事で逃した日です。 事実、背部痛は、医者の診察の第2の理由として挙げられており、上気道感染症の数だけ多い。 人口のおよそ80%は、一生を通して一度は何らかのタイプの腰痛を経験します。 脊椎は、他の軟組織の中で骨、関節、靭帯および筋肉からなる複雑な構造である。 このため、怪我および/または悪化した状態、例えば 椎間板ヘルニア最終的には、背痛の症状につながる可能性があります。 スポーツ傷害または自動車事故による傷害は、多くの場合、背痛の最も頻繁な原因であるが、時には最も単純な運動は痛い結果をもたらすことがある。 幸運なことに、カイロプラクティックケアのような代替治療の選択肢は、脊柱調節と手作業による腰痛の緩和に役立ち、究極的には疼痛緩和を改善する。

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重要なトピック:背痛管理

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