Nrf2シグナル伝達経路:炎症におけるピボットロール| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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Nrf2シグナル伝達経路:炎症における主要な役割

Nrf2 アルツハイマー病などの酸化ストレスレベルの上昇に関連する健康上の問題の影響から人体を保護する抗酸化酵素および解毒酵素および遺伝子群の活性化をサポートします。 さまざまな天然物質がNrf2経路を活性化することが実証されており、これは神経変性疾患の症状を管理するのに役立ちます。 以下の記事の目的は、慢性炎症によって引き起こされるNrf2の中心的な役割を議論することです。

抽象

炎症は多くの慢性疾患の最も一般的な特徴です 合併症、 発がんにおいて重要な役割を果たしている間。 いくつかの研究は、Nrf2が炎症細胞の動員を調整し、抗酸化応答要素(ARE)を介して遺伝子発現を調節することによって抗炎症プロセスに寄与することを実証した。 KeapXNUMX(ケルチ様ECH関連タンパク質)/ NrfXNUMX(NF − EXNUMX pXNUMX関連因子XNUMX)/ AREシグナル伝達経路は、主に抗炎症性遺伝子発現を調節し、炎症の進行を阻害する。 したがって、新しいNrf1依存性抗炎症植物化学物質の同定は創薬における重要なポイントとなっています。 このレビューでは、Keap2 / Nrf2 / AREシグナル経路のメンバーとその下流の遺伝子、炎症性疾患の動物モデルに対するこの経路の影響、およびNF-κB経路とのクロストークについて説明します。 に 添加 私達はまた論議します Nrf3によるNLRP2インフラマソームの調節。 これに加えて、我々は抗炎症性植物化学物質およびNrf2 / AREシグナル伝達経路を仲介する他のものの開発の現在のシナリオを要約する。

キーワード: Nrf2、Keap1、ARE、炎症、酸化ストレス、植物化学物質

略語

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

概要

炎症は、病原体、損傷または刺激物などの有害な刺激によって組織が感染または傷害を受けた場合に発生する複雑なプロセスです。 免疫細胞、血管、分子メディエーターは、この防御反応[1]に関与しています。 炎症はまた、主に物理的、化学的、生物学的および心理的要因によって誘発される様々な病状に関連する病理学的現象である。 炎症の目的は、細胞損傷の原因を制限および排除し、壊死細胞および組織をクリアおよび/または吸収し、組織修復を開始することである。 急性および慢性の2つの異なる形態の炎症が区別される。 急性炎症は自己限定的であり、宿主にとって有益であるが、長期の慢性炎症は多くの慢性疾患および合併症の共通の特徴である。 単球、マクロファージ、リンパ球および形質細胞のような多くの単核免疫細胞による直接的浸潤、ならびに炎症性サイトカインの産生は、慢性炎症をもたらす。 慢性炎症は発癌において重要な役割を果たすことが認められている[2]。 一般に、炎症促進性シグナル伝達経路は、正常な炎症過程において相互作用する。

病理学的炎症過程において、肥満細胞、単球、マクロファージ、リンパ球および他の免疫細胞が最初に活性化される。 その後、細胞が損傷部位に動員され、DNAを含む高分子を損傷する活性酸素種(ROS)が生成される。 同時に、これらの炎症性細胞は、サイトカイン、ケモカイン、およびプロスタグランジンなどの大量の炎症性メディエーターも産生する。 これらのメディエーターは、さらに、炎症の局在部位にマクロファージを補充し、炎症に関連する複数のシグナル伝達カスケードおよび転写因子を直接活性化する。 古典的な炎症経路の発達には、NF-κB(核因子κB)、MAPK(マイトジェン活性化プロテインキナーゼ)、およびJAK(ジャヌスキナーゼ)-STAT(シグナル伝達因子および転写活性化因子)シグナル伝達経路が関与している[ 3]、[4]、[5]。 以前の研究では、転写因子Nrf2(NF-E2 p45関連因子2)は、NADPH、NAD(P)Hキノンオキシドレダクターゼ1、グルタチオンペルオキシダーゼ、フェリチン、ヘムオキシゲナーゼ-1を含む第II相解毒酵素の発現を調節することが明らかにされた1]、[6]などの病気の進行に影響を及ぼす抗炎症作用を介して様々な傷害から細胞を保護する抗酸化遺伝子。

これらの顕著な知見を考慮して、シグナリング経路を介した炎症性疾患の標的治療薬の開発は、近年大きな関心を集めている。 このレビューでは、炎症におけるKeap1(Kelch様ECH関連タンパク質)/ Nrf2(NF-E2 p45関連因子2)/ ARE(抗酸化応答エレメント)シグナル伝達経路に関する研究を要約する。

Nrf2の構造と調節

Keap1依存Nrf2規制

Nrf2は、Cap 'n' Collar(CNC)サブファミリーに属し、Neh(Nrf2-ECH相同性)1からNeh7 [9]、[10]の7つの機能ドメインを含む。 Neh1は、Nrf2が小さな筋腓腹筋線維肉腫(Maf)タンパク質、DNA、および他の転写パートナーとヘテロダイマー化し、ユビキチン結合酵素UbcM2 [11]と核複合体を形成することを可能にするCNC-bZIPドメインです。 Neh12は、Nrf2とネガティブレギュレーターKeap2 [1]、[13]の相互作用に不可欠なDLGとETGEという2つの重要なモチーフを含んでいます。

Keap1は、正常条件[3]、[2]、[15]でのユビキチン化およびプロテアソーム分解によるNrf16の転写活性を阻害する、CullinベースのE17ユビキチンリガーゼの基質アダプターです。 Keap1ホモダイマーのKELCHドメインは、細胞質ゾル中のNrf2-Neh2ドメインのDLGおよびETGEモチーフと結合し、ETGEはより高い親和性を有するヒンジとして作用し、DLGはラッチ[18]として働く。 酸化的ストレス下またはNrf2アクチベーターへの曝露下で、Nrf2ユビキチン化およびプロテアソーム分解[1]を最終的に防止するKeap1システイン残基のチオール修飾のために、Nrf2はKeap19結合から解離する。 次に、Nrf2は核に移行し、小さなMafタンパク質とヘテロ二量体を形成し、遺伝子のAREバッテリーをトランス活性化する(図1A)。 Neh3のカルボキシ末端は、CHD6(クロモ-ATPアーゼ/ヘリカーゼDNA結合タンパク質)[20]として知られる転写補助活性化因子と相互作用することによってトランス活性化ドメインとして作用する。 Neh4およびNeh5もトランス活性化ドメインとして作用するが、CBP(cAMP-応答要素結合タンパク質結合タンパク質)[21]として知られる別の転写共活性化因子に結合する。 さらに、Neh4およびNeh5は、核コファクターRAC3 / AIB1 / SRC-3と相互作用し、Nrf2標的ARE遺伝子発現[22]を増強する。 Neh5は、Nrf2 [23]の制御および細胞局在化に重要な酸化還元感受性の核外輸送シグナルを有する。

図1 Keap1依存性および非依存性のNrf2制御。 (A)基本条件下で、Nrf2は、CUL1媒介ユビキチン化に続いてプロテアソーム分解をもたらす2つのモチーフ(ETGEおよびDLG)によってKeap3で隔離される。 酸化的ストレス下で、Nrf2はKeap1から解離し、核に転座し、ARE遺伝子のバッテリーを活性化する。 (B)GSK3はNrf2をリン酸化し、これはCUL2媒介ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解のためのβ-TrCPによるNrf1の認識を促進する。 (C)p62はKeap1で隔離され、自食作用の低下、Nrf2の遊離、およびNrf2シグナル伝達の増加をもたらす。

Keap1に依存しないNrf2規制

Keap2から独立したNrf1調節の新しいメカニズムが明らかになっています。 Nrf6のセリンが豊富なNeh2ドメインは、その2つのモチーフ(DSGISおよびDSAPGS)とβ-トランスデューシンリピート含有タンパク質(β-TrCP)[24]との結合によって、この調節において重要な役割を果たす。 β-TrCPは、ユビキチン化およびプロテアソーム分解のためにNrf1を標的とするSkp1-Cul1-Rbx1 / Roc2ユビキチンリガーゼ複合体の基質受容体である。 グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3は、Keap1非依存性Nrf2安定化および調節に関与する重要なタンパク質である; Neh2ドメイン中のNrf6をリン酸化して、β-TrCPおよびその後のタンパク質分解[2]によるNrf25の認識を促進する(図1B)。

その他のNrf2レギュレータ

もう一つの証拠は、p62がKeap2をオートファジー分解に隔離し、最終的にNrf62の安定化とNrf1依存性遺伝子[2]、[2]のトランス活性化を導くp26依存性Nrf27活性化の非標準的経路を明らかにした[ 28]、[29](図1C)

蓄積した証拠は、いくつかのmiRNAがNrf2活性の調節において重要な役割を果たすことを示唆している[30]。 Sangokoya et al。 [31]は、miR-144が、リンパ芽球K2細胞株、初代ヒト赤血球前駆細胞、および鎌状赤血球疾患網状赤血球におけるNrf562活性を直接ダウンレギュレートすることを実証した。 ヒト乳房上皮細胞における別の興味深い研究は、miR-28がKeap2非依存性機構[1]を介してNrf32を阻害することを実証した。 同様に、miR-153、miR-27a、miR-142-5pおよびmiR144のようなmiRNAは、ニューロンSH-SY2Y細胞株[5]においてNrf33発現をダウンレギュレートする。 Singhら [34]は、miR-93の異所性発現が、乳房発癌の2βエストラジオール(E17)誘導ラットモデルにおけるNrf2調節遺伝子の発現を減少させることを実証した。

我々の研究室からの最近の発見は、レチノインX受容体アルファ(RXRα)として知られるNrf2の内因性阻害剤を同定した。 RXRαは核受容体であり、DNA結合ドメイン(DBD)を介してNrf7(アミノ酸残基2-209)のNeh316ドメインと相互作用し、核内のNrf2活性を特異的に阻害する。 さらに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、ERα、エストロゲン関連受容体βおよびグルココルチコイド受容体などの他の核内受容体もNrf2活性[9]、[10]の内因性阻害剤であることが報告されている。

Nrf2 / HO-1軸の抗炎症作用

HO − XNUMXは、ヘムから一酸化炭素(CO)および遊離鉄への分解、ならびにビリベルジンからビリルビンへの分解を触媒する誘導性アイソフォームおよび律速酵素である。 炎症誘発性遊離ヘムの酵素的分解 COやビリルビンなどの抗炎症化合物の製造 HO-1の保護作用を維持する上で重要な役割を果たす(図2)。

図2 Nrf2 / HO-1経路の概要。 基本条件下で、Nrf2はそのリプレッサーKeap1に結合し、ユビキチン化に続きプロテアソーム分解が起こる。 酸化的ストレスの間、遊離Nrf2は核に移行し、そこで小さなMafファミリーのメンバーと二量体化し、HO-1のようなARE遺伝子に結合する。 アップレギュレーションされたHO-1は、ヘムをCO、ビリルビンおよび遊離鉄に触媒する。 COは炎症促進性サイトカインの発現の減少をもたらすNF-κB経路の阻害剤として作用するが、ビリルビンは抗酸化剤としても作用する。 さらに、HO-1は、炎症促進性サイトカインを直接的に阻害するだけでなく、抗炎症性サイトカインを活性化するので、炎症過程のバランスをとる。

Nrf2は、mRNAおよびタンパク質発現を増加させることによってHO-1遺伝子を誘導し、これは、多くのインビトロおよびインビボ研究において広く使用されている古典的なNrf2制御遺伝子の1つである。 いくつかの研究は、HO-1およびその代謝物がNrf2によって媒介される有意な抗炎症効果を有することを実証している。 活性化されたNrf1によって媒介されるHO-2発現の上昇は、NFκBシグナル伝達の阻害をもたらし、オスのSprague-Dawleyラット肝臓移植モデル[35]における腸管粘膜損傷およびタイトジャンクション障害の減少をもたらす。 Nrf2依存性HO-1発現のアップレギュレーションは、マウス由来のC2C12筋芽細胞をH2O2細胞毒性[36]から保護し得る。 Nrf2依存性HO-1は、RAW264.7またはマウス腹腔マクロファージ由来泡沫細胞マクロファージにおけるリポ多糖(LPS)媒介性炎症応答に影響を及ぼす。 Nrf2活性は泡沫細胞マクロファージ表現型を脱感作し、マクロファージの炎症を防ぎ、アテローム性動脈硬化症の進行に重要な役割を果たす[37]。 Nrf2 / HO-1軸は、LPS誘発マウスBV2小膠細胞およびマウス海馬HT22細胞に作用し、神経炎症に影響を及ぼす。 マウス海馬HT1細胞[2]の細胞死を防御するマウスBV2ミクログリア細胞におけるNrf22経路を介したHO-38発現のアップレギュレーション。 さらに、Nrf2誘導因子と一酸化炭素(CO)の放出因子とを組み合わせたコバルトベースのハイブリッド分子(HYCO)は、Nrf2 / HO-1発現を増加させ、COを遊離させ、インビトロで抗炎症活性を発揮する。 HYCOはまた、組織HO-1を上方制御し、インビボでの投与後に血液中にCOを送達し、炎症状態[39]に対するそれらの潜在的使用を裏付けている。 Nrf2 / HO-1アップレギュレーションは、タウリンクロラミン[40]で処理したネズミマクロファージのエフェロサイトーシス活性を増加させることによって炎症を軽減する。 Nrf2 / HO-1軸は、炎症関連疾患の治療標的であることが示唆され、抗炎症機能において主要な役割を果たすことが明らかになった。

さらに、CO、ビリルビンなどのHO-1の副生成物は、酸化ストレスおよび細胞損傷[41]、[42]の間に強力な抗酸化物質として作用する。 自己免疫性脳脊髄炎および肝炎[43]、[44]を抑制する。 iNOSおよびNO [45]、[46]、[47]の生成を防止することにより、マウスおよびラットを内毒素性ショックから保護する。 さらに、ビリルビンは、内皮の活性化および機能不全[48]を減少させる。 興味深いことに、ビリルビンは、接着分子-1 [49]を介した内皮白血球の遊走を減少させる。 HO-1を示すこれらの特定の参考文献は、強力な抗炎症剤として作用するだけでなく、その代謝産物としても作用する。

Nrf2によって阻害される炎症性メディエーターおよび酵素

サイトカインとケモカイン

サイトカインは、低分子量タンパク質であり、様々な細胞によって分泌されるポリペプチドである。 それらは細胞増殖、分化および免疫機能を調節し、炎症および創傷治癒に関与する。 サイトカインには、インターロイキン(IL)、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)、コロニー刺激因子、ケモカイン、および成長因子が含まれる。 いくつかのサイトカインは前炎症性メディエーターとして計数され、他のサイトカインは抗炎症機能を有する。 酸化ストレスへの曝露は、標的細胞において酸化ストレスを引き起こすサイトカインの過剰産生をもたらす。 NF-κBが酸化ストレスによって活性化されると、いくつかの前炎症性サイトカインが過剰産生される。 さらに、前炎症性酸化ストレスは、NF-κBのさらなる活性化およびサイトカインの過剰産生を引き起こす。 Nrf2 / AREシステムの活性化は、このサイクルを妨害する上で重要な役割を果たす。 ケモカインは、小さなサイトカインのファミリーであり、その主要な役割は炎症細胞の移動を誘導することである。 それらは、主に、白血球、単球、好中球および他のエフェクター細胞のための化学誘引物質として機能する。

Nrf2の活性化は、IL-6およびIL-1β[50]を含む前炎症性サイトカインのLPS誘発性転写アップレギュレーションを防止することが報告されている。 IL-1βおよびIL-6産生はまた、デキストラン硫酸誘導性大腸炎[2]、[51]を有するNrf52 - / - マウスにおいて増加する。 Nrf2は、下流のIL-17および他の炎症性因子Th1およびTh17の産生を阻害し、多発性硬化症、自己免疫性脳炎[53]の実験モデルにおける疾患プロセスを抑制する。 TNF-α、IL-2、単球走化性タンパク質-1(MCP1)、マクロファージ炎症性タンパク質-6(MIP1)、および炎症性サイトカインを阻害するNrf1依存性抗酸化遺伝子HO-2、NQO-2、GclcおよびGclmは、メディエーター。 しかし、Nrf2ノックアウトマウスの場合、抗炎症効果は起こらない[54]。 LPSで処置したNrf2ノックアウトマウスの腹腔好中球は、野生型(WT)細胞[6]よりも有意に高いレベルのサイトカイン(TNF-αおよびIL-1)およびケモカイン(MCP2およびMIP54)を有する。 インビトロで、Nrf2遺伝子をヒトおよびウサギ大動脈平滑筋細胞に移入すると、MCP1 [8]、[55]およびNrf2依存性HO-1発現の分泌が抑制され、TNF-α刺激NF-κBおよびMCP-1分泌が抑制されるヒト臍帯静脈内皮細胞[56]において観察された。 これらの知見は、炎症性刺激に応答して、Nrf2シグナル伝達のアップレギュレーションが炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの過剰産生ならびにNF-κBの活性化を抑制することを示唆している。

細胞接着M分子

細胞接着分子(CAM)は、細胞または細胞外マトリックスと結合するタンパク質である。 細胞表面上に位置し、細胞認識、細胞活性化、シグナル伝達、増殖および分化に関与する。 CAMの中でも、ICAM-1およびVCAM-1は、免疫グロブリンスーパーファミリーの重要なメンバーである。 ICAM-1は、白血球および内皮細胞膜中に低濃度で存在する。 サイトカイン刺激の際、濃度は有意に増加する。 ICAM-1は、IL-1およびTNFによって誘導することができ、血管内皮、マクロファージ、およびリンパ球によって発現される。 これはインテグリンのリガンドであり、白血球上に存在する受容体である。 ICAM-1インテグリン架橋が活性化されると、白血球は内皮細胞に結合し、次いで内皮組織[57]に移動する。 VCAM-1は、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球の血管内皮への接着を媒介し、最終的に酸化ストレスに起因する組織損傷をもたらす白血球動員に寄与する。 Nrf2は、VCAM-1 [58]のプロモーター活性を阻害する。 Nrf2調節下流遺伝子HO-1は、E-セレクチンおよびVCAM-1、内皮細胞に関連する接着分子[59]の発現に影響し得る。 CD-14、TREM1、SELE、SELPおよびVCAM-1などのいくつかのCAMの肺発現は、Nrf2 + / +マウス[2]よりもNrf60 - / - マウスにおいて有意に高い。 ヒト大動脈内皮細胞におけるNrf2は、TNF-α誘発VCAM-1発現を抑制し、TNF-α誘発単球U937細胞接着を妨げる[8]。 Nrf2の過剰発現はまた、ヒト微小血管内皮細胞[1]におけるTNF-α誘発VCAM-61遺伝子発現を阻害する。 炎症または感染の間のキヌレニン経路として知られる代謝経路に沿ってインビボで形成される1-トリプトファン代謝産物の1つである天然に存在する酸化防止剤3-ヒドロキシアントラニル酸(HA)は、HO-1発現を誘導し、ヒト臍帯におけるNrf2を刺激する静脈内皮細胞(HUVEC)である。 HAによって誘導されるNrf2依存性HO-1発現は、アテローム性動脈硬化症[1]における血管損傷および炎症に関連するMCP-1分泌、VCAM-56発現およびNF-κB活性化を阻害する。 抗増殖性及び抗炎症性の合成カルコン誘導体2 '、4'、6 ' - トリス(メトキシメトキシ)カルコンは、治療されたマウス由来結腸組織におけるICAM-1、炎症性サイトカインIL-1β及びTNF-α発現を阻害するトリニトロベンゼンスルホン酸[62]で処理した。 Nrf2のアップレギュレーションは、リコペン[1]で処理したヒト網膜色素上皮細胞におけるTNF-α誘導ICAM-63発現を阻害する。 これらの研究はすべて、Nrf2が、炎症細胞の炎症細胞への移動および浸潤を調節することによって、炎症プロセスにおいて重要な役割を果たすことを示唆している。

マトリックスMエタロプロテイナーゼ (MMP)

MMPは、細胞外マトリックスに広く存在し、細胞増殖、遊走、分化、創傷治癒、血管新生、アポトーシスおよび腫瘍転移などの生理学的および病理学的過程に関与する。 Nrf2 / HO-1軸は、ヒト腸上皮細胞におけるマクロファージおよびMMP-9におけるMMP-7を阻害することが報告されており、炎症性腸疾患[62]、[64]の治療に有益である。 UV照射誘発皮膚損傷は、WntマウスよりもNrf2ノックアウトにおいてより重篤であり、MMP-9レベルは有意に高く、Nrf2がMMP-9発現を減少させることを示す。 したがって、Nrf2は、UV照射[65]に対して保護的であると考えられる。 別の研究では、腫瘍細胞浸潤および炎症におけるMMP-9の下方制御された転写活性化が、NF-κBシグナル伝達経路[66]の阻害によって調節されることも報告されている。 外傷性脊髄損傷において、NF-κBシグナル伝達経路はまた、MMP-9 [67]のmRNAレベルの調節に関与する。 したがって、炎症において、MMPの調節は、Nrf2経路によって直接的に、またはNrf2に影響されるNF-κB経路を介して間接的に影響される。

シクロオキシゲナーゼ-2(COX2)および誘導性一酸化窒素合成酵素(INOS)

Nrf2ノックアウトマウスに関する一連の実験は、炎症およびCOX-2およびiNOSのような前炎症性遺伝子の調節においてその重要な役割を実証している。 はじめて、Khor et al。 Nrf2 + / +マウスと比較してNrf2 - / - マウスの結腸組織におけるCOX-2およびiNOSのような前炎症性サイトカインの発現が増加し、Nrf2がそれらの活性を抑制することが示された[51]。 十字架野菜に存在する既知のNrf2アクチベーターの1つであるスルフォラファンによる前処理に関する別の報告は、mRNAおよびmRNAの両方でTNF-α、IL-1β、COX-2およびiNOSの発現を阻害する抗炎症効果を示したNrf2 + / +マウス由来の原発性腹腔マクロファージのタンパク質レベルは、Nrf2 - / - マウス[68]由来のものと比較して高かった。 同様に、LPS誘発性炎症を有するNrf2ノックアウトマウスの海馬は、WTマウス[6]よりもiNOS、IL-69、およびTNF-αのような炎症マーカーのより高い発現を示す。 同様に、Nrf2ノックアウトマウスは、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンによって誘導される酸化ストレスに対して過敏であり、COX-2、iNOS、IL-6などの炎症マーカーのmRNAおよびタンパク質レベルの増加を示すTNF-α[70]。 さらに、Nrf2 - / - マウスのメチオニンおよびコリン欠乏食餌を摂取した肝臓は、Cox5およびiNOSのmRNA発現が同じ食餌のWTマウスよりも約2倍高く、Nrf2の抗炎症性の役割を示唆している[71]。 最近、Kimらは、 フィトケミカルエチルピルビン酸塩は、BV2細胞におけるNrf2シグナル伝達を介してiNOSの発現を減少させることによってその抗炎症および抗酸化作用を発揮することを実証した。 彼らは、ピルビン酸エチルが最終的にp2とp65との間の相互作用を阻害するNrf300の核移行を誘導し、iNOSの発現の減少をもたらすことを示した[72]。 さらに、カルバゾール類似体LCY-2-CHOは、Nrf2を活性化し、その核移行を引き起こし、ラット大動脈血管平滑筋細胞におけるCOX2およびiNOS発現[73]の抑制に導く。

NLRP2の調節におけるNrf3の逆説的役割 いらっしゃいませ A活動性

NLRファミリー、XNUMXを含むピリンドメイン(NLRPXNUMX)インフラマソームは、病原体認識受容体(PRR)として機能し、病原体関連分子パターン(PAMP)のような広範囲の微生物の酸化ストレスシグナルを認識する多タンパク質複合体である。会合分子パターン分子(DAMP)とROS [3] 活性化されたNLRPXNUMXインフラマソームはカスパーゼ−XNUMXの開裂および炎症誘発性サイトカインインターロイキン−XNUMXβ(IL − XNUMXβ)の分泌を媒介し、それは最終的に広範囲の病原体に対して宿主を防御する細胞死として知られるプロセスを誘発する[XNUMX]。 しかし、インフラマソームの異常な活性化は、伝染性海綿状脳症、アルツハイマー病、パーキンソン病、さらには3型糖尿病[74]、癌[3]、痛風、およびアテローム性動脈硬化[1]などのタンパク質ミスフォールディング疾患と関連している。

Nrf2とインフラマソームの負の調節との関連に関するRong Huグループの最近の観察により、Nrf2は、マクロファージにおけるNLRP1インフラマーム活性化、カスパーゼ-3切断およびIL-1β生成を阻害するNQO1発現を誘導することが明らかになった。 さらに、よく知られたNrf2活性化剤、tert-ブチルヒドロキノン(tBHQ)は、Nrf3依存様式[2]によってAREを活性化することによって、NLRP79転写を負に調節した。 上記の観察に加えて、同じグループが、Nrf2核移行およびNLRP2インフラマソームアセンブリ[3]の阻害に関与するNrf80シグナル伝達経路を活性化することによって、DSS誘発性大腸炎を予防することも明らかになった。

天然および合成化合物を用いた一連の実験はまた、NLRP2インフラマソーム活性化に対するNrf3の阻害効果を明らかにした。 例えば、ループス腎炎マウスにおけるエピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)の治療は、Nrf3シグナル伝達経路[2]によって媒介される腎NLRP81インフラマソーム活性化の減少を示している。 同様に、中国薬草Litsea cubebaの主要な活性化合物であるシトラール(3,7-ジメチル-2,6-オクタジエナール)は、加速および重症ループス腎炎(ASLN)マウスモデル[3]におけるNrf2抗酸化シグナル伝達経路を介したNLRP82インフラマソーム活性化を阻害する。 同様に、ビオカチンは、Nrf2経路を活性化し、雄性BALB / cマウス[3]においてNLRP83インフラマソーム活性化を阻害することにより、LPS / GalN誘発肝臓傷害から保護した。 さらに、マンギフェリンは、用量依存的にNrf2およびHO-1の発現を上方制御し、LPS / D-GalN誘導性肝NLRP3、ASC、カスパーゼ-1、IL-1βおよびTNF-α発現を阻害することも示された[84]。

NrRPNNUMXによるNLRP3の負の調節にもかかわらず、NLRP2およびAIM3のinflammasome機能も活性化する。 Haitao Wenらは、Nrf2 - / - マウスマクロファージが、NLRP2およびAIM3 Inflammasomeの不活性化を示したが、NLRC2 inflammasome [4]の不活性化を示していないことを発見した。 興味深いことに、この観察は、炎症関連疾患との関連でNrf85の未知の機能を描写している。 従って、Nrf2が治療標的とみなす前に、インフラマソーム機能を活性化する機構を明らかにするために、さらに研究することは非常に重要である。

炎症誘発性サイトカインTの抑制転記 Nrf2による

クロマチン免疫沈降(ChIP)-seqおよびChIP-qPCRに基づくごく最近の研究はマウスマクロファージをもたらし、Nrf2はIL-6およびIL-1βなどの炎症誘発性サイトカインのプロモーター領域に結合し、RNA Pol II動員を阻害することを明らかにした。 結果として、RNA Pol IIは、最終的に遺伝子発現の阻害をもたらすIL-6およびIL-1βの転写活性化を処理することができない。 山本雅之氏のグループは、初めて、Nrf2がAREを介してその下流遺伝子をトランス活性化するだけでなく、RNA Pol IIの動員を阻害することによってAREの有無にかかわらず特定の遺伝子の転写活性化を抑制する新規メカニズムを明らかにした。

Nrf2経路とNF-κB経路との間のクロストーク

NF-κBは、ほとんどすべてのタイプの動物細胞に見出され、炎症、アポトーシス、免疫応答、細胞増殖および発生などの様々なプロセスに関与するDNA転写に関与するタンパク質複合体である。 NF-κBファミリーのRelタンパク質であるp65はトランス活性化ドメインを有し、p50は転写を活性化するためにRelタンパク質とのヘテロ二量化を必要とせず、必要とする。 酸化的ストレスの間、IκBキナーゼ(IKK)は活性化され、IκBのリン酸化を引き起こし、NF-κBの放出および核移行を生じる。 NF-κBは、IL-6、TNF-α、iNOS、IL-1、および細胞内接着COX-2などの前炎症メディエーターの転写を引き起こす。

NF-κBの異常調節は関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎[86]に関連している。 現在、NF-kB活性はKeap1 / Nrf2 / AREシグナル伝達経路に主に3つの側面で影響を及ぼすと考えられている:第1に、Keap1はユビキチン化によってIKKβを分解し、NF-κB[87]の活性を阻害する。 第二に、炎症プロセスは、Keap2と反応してNrf15を活性化する強力な求電子剤であるシクロペンテノンプロスタグランジン2d-PGJ1に由来するCOX2のような炎症性メディエーターを誘導し、NF-kB活性の同時阻害を伴う遺伝子転写を開始する[58]図88 A、B)。 第3に、NF-κBは、競合的なNrf3転写共活性化因子CBP [2]、[89](図90 C、D)と組み合わせることができる。

図3 Nrf2経路とNF-κB経路の間のクロストーク。 (A)Keap1はIKKをCUL3媒介ユビキチン化およびプロテアソーム分解に導き、最終的にNF-κBリン酸化の阻害をもたらし、この機構はNrf2およびIKKのKeap1との競合結合としても働く。 (B)酸化ストレスは、NF-κBをリン酸化するIKKを活性化し、その核への移行およびCOX-2のような炎症誘発性サイトカインの活性化をもたらす。 2d-PGJ15として知られるCOX-2の最終生成物は、最終的に酸化的ストレスの抑制につながるNrf2の誘導物質として作用する。 (C)Nrf2は、小さなMafおよび他の転写機構とともに、その転写補因子CBPと結合してARE駆動遺伝子発現を開始する。 (D)NF-κBが競合的にCBPと結合すると、CBPのNrf2との結合を阻害し、Nrf2トランス活性化の阻害をもたらす。

Nrf2およびNF-κBシグナル伝達経路は相互作用して下流の標的タンパク質の転写または機能を制御すると考えられている。 この仮定を正当化するために、多くの例が、直接的または間接的な活性化および阻害がNrf2経路のメンバーとNF-κB経路のメンバーとの間で起こることを示している(図4)。 LPSに応答して、Nrf2ノックダウンはNF-κB転写活性およびNF-κB依存性遺伝子転写を有意に増加させ、Nrf2がNF-κB活性を妨げることを示している[60]、[91]。 さらに、Nrf2依存性下流HO-1の発現増加は、NF-κB活性を阻害する。 前立腺癌細胞がα-細胞に短時間さらされるとトコフェリル コハク酸、ビタミンEの誘導体、 HO-1 発現は上方制御されている。 HO − XNUMXの最終生成物は、NF − κB [XNUMX]の核内移行を阻害する。 これらのインビボ研究は、Nrf1がNF-κBシグナル伝達経路を負に調節することを示唆している。 LPSはNF-κBDNA結合活性を刺激し、NF-κBのp92サブユニットのレベルはWTマウスよりもNrf2 - / - の肺からの核抽出物において有意に高く、これはNF-κB活性化におけるNrf65の負の役割を示唆する。 さらに、LPSおよびTNF-αで処理したNrf2 - / - マウス胚線維芽細胞は、IKK活性化およびIβB-α分解によって引き起こされるより顕著なNF-αB活性化を示す[2]。 また、WTマウスと比較してNrf2 - / - マウスでは、呼吸器合胞体ウイルスのクリアランスは有意に減少しているが、NF-κBDNA結合活性は増加している[60]。 スルフォラファンと同時治療したNrf2 - / - マウスにおけるプリスタン誘発性ループス腎炎 持ってる WTと比較してiNOS発現およびNF-κB活性化が上昇していることと同様に、重度の腎臓損傷および病理学的変化は、Nrf2がNF-κBシグナル伝達経路を阻害し、ROSをクリアすることによってループス腎炎を改善することを示唆する[94]。 NF-B 細胞がで処理されたときにも活動が発生します Nrf2 LPSおよびTNF-αとともにインデューサー。 例えば、合成カルコン誘導体は、ヒト腸上皮HT-1細胞におけるHO-29発現の誘導を介して直接的かつ間接的にそして部分的にTNF-α誘導NF-κB活性化を阻害する[62]。 NF-κB転座の抑制とDNA結合活性 肝細胞におけるiNOS発現の抑制と同様に F344ラットを3H-1,2-ジチオール-3-チオン(D3T)[95]で治療した場合に見いだされる。 スルフォラファンとLPSとの同時処理後、生の2マクロファージにおけるiNOS、COX-264.7、およびTNF-αのLPS誘導性発現は下方制御され、スルフォラファンはNF-κBDNA結合の阻害を介して抗炎症活性を有することが示唆された[96] ]。 Nrf2経路とNF-κB経路との関連性を説明するためにいくつかの実験的研究が行われてきたが、相反する結果が残っている。 Nrf2とNF-κB[97]の間には、正負両方の規制が報告されています。 通常、化学予防用求電子剤3H-1,2-ジチオール-3-チオン、スルフォラファンおよびトリテルペノイドCDDO-Meは、NF-κBおよびその下方制御された遺伝子[2]、[98]、[99]を阻害することによってNrf100を活性化する。 対照的に、ROS、LPS、流動剪断応力、酸化LDL、およびタバコの煙などのいくつかの薬剤または条件は、Nrf2およびNF-κB活性の両方を増加させることが示されています[97]。 さらに、インビボ研究は、NrfXNUMX - / - マウスから単離された肝臓においてNF − κB活性が減少し、NrfXNUMX + / +マウスよりもNrfXNUMX - / - においてNF − κB結合活性が低いことを明らかにした[XNUMX]。 しかしながら、アデノウイルスベクターNrf2で処理されたヒト大動脈内皮細胞は、NF-κBの活性に影響を与えることなくNF-κB下流遺伝子を阻害する[2]。 したがって、Nrf2経路とNF-κB経路間のクロストークについては、さらに調査が必要です。

図4 Nrf2およびNF-κBの調節ループ。 Nrf2経路は、IκB-αの分解を防ぎ、HO-1の発現を増加させ、ROSを中和し、化学物質を解毒する抗酸化防御を行うことにより、NF-κBの活性化を阻害する。 その結果、ROS関連NF-κB活性化が抑制される。 同様に、NF-κB媒介性転写は、 です CBPのためにNrf2と競合することにより、遺伝子転写および遊離CREB結合タンパク質を同定した。 さらに、NF-κBはヒストンデアセチラーゼ(HDAC3)のARE領域への動員を増加させ、したがってNrf2転写活性化は防止される。
Dr Jimenez White Coat

Nrf2シグナル伝達経路の活性化は、人体の細胞の抗酸化能力を増強することによって反応性酸化剤の解毒に関与する酵素および遺伝子の発現において主要な役割を果たす。 多くの研究研究が今日利用可能であるが、Nrf2活性化における調節機構は完全には理解されていない。 炎症の治療におけるNrf2シグナル伝達経路の可能な役割も見出されている。

Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

炎症性DにおけるNrf2の役割iseases

インビボ研究は、NrfXNUMXが異なる系に影響を及ぼす炎症性疾患において重要な役割を果たすことを示した。 これらには、胃炎、大腸炎、関節炎、肺炎、肝障害、心血管疾患、神経変性疾患、および脳障害が含まれます。 これらの研究において、Nrf2 - / - 動物は、WT動物よりも炎症および組織損傷のより深刻な症状を示した。 それ故、NrfXNUMXシグナル伝達経路は炎症性疾患において保護効果を有すると考えられる。 ブタ膵臓エラスターゼの気管内設置は慢性閉塞性肺疾患、特に気腫を誘発する。 Nrf2欠損マウスは高感受性である 気腫、 HO-1、PrxI、および抗プロテアーゼ遺伝子SLPIの発現と減少 発生する 肺胞マクロファージ Nrf2は、主要な規制当局であると考えられています。 マクロファージ媒介 肺損傷に対する防御システム[102]。 2ヶ月間のタバコの煙曝露によって誘発された気腫を有するNrf6欠損マウスは、肺胞における気管支肺胞の炎症の増加、酸化ストレスマーカーの発現の増加、および肺胞中隔細胞アポトーシスの増加を示す。遺伝子[2]、[102]。 Nrf103破壊では、アレルゲン媒介気道炎症およびオボアルブミン複合体を用いた喘息は気管支肺胞洗浄および脾細胞における気道炎症の増加、気道過敏症、杯細胞の過形成、および高レベルのTh2を示すのに対して喘息の発症を予防する多くの抗酸化遺伝子を誘導するだけでなく、粘液の過剰分泌、気道の反応性亢進も引き起こす[2]。 胸膜腔へのカラギーナン注射は胸膜炎を誘発し、Nrf2炎症細胞における104d-PGJ15蓄積はマウス腹腔マクロファージに限定される。 炎症の初期段階では、2d-PGJ2はNrf15を活性化し、HO-2およびPrxIの誘導を介して炎症過程を調節する。 研究はまた、COX-2が初期段階で1d-PGJ2 [15]の産生により抗炎症作用を有することを示唆した。 2週の105%デキストラン硫酸ナトリウムの経口投与は、陰窩の短縮および結腸組織への炎症細胞の浸潤を含む組織学的変化を伴う大腸炎を誘発する。 大腸炎における腸の完全性を保護するために、Nrf1は炎症誘発性サイトカインを調節し、第II相解毒酵素を誘導することによって重要な役割を果たす可能性があります[1]。 に Nrf2ノックアウト LPS誘発性肺敗血症のマウスモデルであるNF-κB活性は、炎症の開始と促進に不可欠なCOX-2、IL-113、IL-6、およびTNFαなどの炎症性サイトカインの影響を調節します[60]。 Nrf2はこれらの炎症性因子を調節することによって炎症性損傷を軽減します。 これらの急性炎症モデルでは、Nrf2シグナル伝達経路による抗酸化酵素、炎症促進性サイトカイン、およびメディエーターの調節の増加により、WT動物の炎症性損傷が軽減されます。 興味深いことに、これはWTマウスと比較して症状が著しく悪化しているNrf2ノックアウトマウスでも報告されています。 Nrf2関連の炎症性疾患が要約されている(表1)。

Nrf2依存性抗炎症薬に関する研究

要約すると、本発明者らは、Nrf2シグナル経路が炎症の多くの領域において調節的役割を果たすことを示す実験を論じたので、Nrf2依存性抗炎症剤は炎症性疾患の治療に重要である。

植物は、Nrf2転写因子を活性化する化合物の非常に豊富な供給源であり、細胞保護遺伝子のアップレギュレーションをもたらす。 最近、植物由来の異なる抗炎症剤の効果を調べるためにいくつかの研究が行われた。 例えば、クルクミンはターメリックの有効成分であり、ショウガの少量でも見られる。 イソチオシアネート、具体的にはフェニルイソチオシアネートは、ブロッコリー、セロリ、および他の野菜由来である。 アントシアニンはベリーとブドウのものです[124]。 研究により、これらの薬剤はすべて良好な抗酸化剤であるだけでなく、Nrf2誘導[125]、[126]を介して強力な抗炎症効果を有することが示されている。 従って、植物抽出物からの新しい抗炎症性Nrf2活性化剤の開発は、医学研究に大きな関心を集めている。

近年、これらの化合物の作用を確認するために、多くの動物実験が行われている。 アルテステナートは、主に重度のマラリア、脳マラリア、およびリウマチ性自己免疫疾患のために使用される。 敗血症性肺傷害にも有効である。 アルテスナートはNrf2およびHO-1発現を活性化し、後者は炎症誘発性サイトカインおよび白血球の組織への流入を減少させ、炎症を予防する[127]。 Oryza sativa米の外皮から抽出されたイソビテキシンは、抗炎症性および抗酸化性を有すると考えられている。 Nrf2 / HO-1経路を活性化し、MAPKおよびNF-κB[128]を阻害することにより、LPS誘導急性肺傷害に対して保護的役割を果たす。 レニン - アンジオテンシン系に作用する新たに人気のアンジオテンシンII受容体遮断薬であるフィマサルタンは、血圧を低下させる。 外科的に誘発された一方的尿管閉塞を有するマウスを治療するためにフィマサルタンを使用することにより、Nrf2および抗酸化経路をアップレギュレーションし、RASおよびMAPKを阻害することによる酸化ストレス、炎症および線維化を減少させる[129]。 サパノンは東南アジアに広く分布しており、抗インフルエンザ薬、抗アレルギー薬、神経保護薬として使用されています。 それはNrf2を活性化し、NF-κBを阻害するので、Nrf2-および/またはNF-κB関連疾患[130]の治療に有益であり得る。 Bixin orellanaの種子から抽出されたBixinは、メキシコおよび南米の感染症および炎症性疾患に使用される。 換気誘発性肺傷害を緩和し、正常な肺形態を回復させるために、Nrf2依存性の様式で炎症メディエーター、肺胞毛細管漏出、および酸化損傷を減少させる[131]。 エピガロカテキンガレート、スルフォラファン、レスベラトロール、リコペン、および緑茶抽出物などの他の植物化合物は、Nrf2シグナル伝達経路[132]、[133]、[134]を介して炎症性疾患に治療効果を有する。 最近、柑橘類の果実に存在する別の植物化学物質であるエリオジクチオールが、Nrf2を調節し、NF-κBを阻害し、発現を抑制することによって、シスプラチン誘発腎障害および敗血症誘発急性肺傷害に対して抗炎症および抗酸化作用を有することが報告されているマクロファージのサイトカイン[135]、[136]。 しかしながら、多くの植物化学物質は、様々なヒト疾患の予防および治療に大きな期待を示しており、いくつかはすでに臨床試験段階に入っている(表2)。

これらの植物化合物は、主にKeap2のシステイン残基を改変する求電子物質の形でNrf1シグナル伝達経路を活性化し、AREとの遊離核Nrf2結合をもたらし、対応する遺伝子の転写を活性化する。

スルフォラファンと癌、死亡率、老化、脳と行動、心臓病などへの影響

イソチオシアネートはあなたの食生活で最も重要な植物化合物のいくつかです。 この ビデオ これまでに作られたものの中で最も包括的なケースを作ります。 短い注意期間? 以下のいずれかの時点をクリックして、お気に入りのトピックにスキップしてください。 フル 以下のタイムライン。

主要なセクション:

  • 00:01:14 - がんと死亡
  • 00:19:04 - エージング
  • 00:26:30 - 脳と行動
  • 00:38:06 - 最後の要約
  • 00:40:27 - 線量

フルタイムライン:

  • 00:00:34 - ビデオの主な焦点であるスルフォラファンの紹介。
  • 00:01:14 - 十字架植物の消費と全死亡率の低下。
  • 00:02:12 - 前立腺がんのリスク。
  • 00:02:23 - 膀胱がんのリスク。
  • 00:02:34 - 喫煙者のリスクのある肺癌。
  • 00:02 - 乳がんリスク。
  • 00:03:13 - 仮説:既にがんになったら? (介入)
  • 00:03:35 - 考えられるメカニズム駆動 死亡率連想データ。
  • 00:04:38 - スルフォラファンとがん。
  • 00:05:32 - 動物の証拠 強い ラットにおける膀胱腫瘍発生に及ぼすブロッコリー芽抽出物の効果
  • 00:06:06 - 前立腺癌患者におけるスルフォラファンの直接補充の効果。
  • 00:07:09 - 実際の乳房組織におけるイソチオシアネート代謝産物の生物濃縮。
  • 00:08:乳癌幹細胞の抑制。
  • 00:08:53 - ヒストリーレッスン:ブラシカは古代ローマでさえ健康的な特性を持つものとして確立されました。
  • 00:09:16 - Sulforaphaneの発癌性排泄を高める能力(ベンゼン、アクロレイン)。
  • 00:09:51 - NRF2は抗酸化物質を介して遺伝子スイッチとして働きます。
  • 00:10:10 - NRF2活性化がグルタチオン-S結合体を介して発癌物質の排出をどのように高めるか
  • 00:10:34 - Brussels sproutsはグルタチオン-S-トランスフェラーゼを増加させ、DNA損傷を減らします。
  • 00:11:20 - ブロッコリー発芽飲料はベンゼン排泄を61%増加させる。
  • 00:13:31 - ブロッコリースプラウトホモジネートは、上気道の抗酸化酵素を増加させます。
  • 00:15:45 - 十字架植物の消費と心臓病の死亡。
  • 00:16:55 - ブロッコリー発芽粉は、2型糖尿病患者の血中脂質および心臓病のリスクを改善します。
  • 00:19:04 - の始まり 高齢化 の項目を検索します。
  • 00:19:21 - Sulforaphane強化ダイエット 寿命 15から30%へのカブトムシ類(特定の条件において)。
  • 00:20:34 - 長寿のための低炎症の重要性。
  • 00:22:05 - 十字架野菜やブロッコリーの発芽粉は、人間の広範な炎症マーカーを減少させるようです。
  • 00:23:40 - 中途半端なビデオ要約:がん、エイジングセクション
  • 00:24:14 - マウス研究は、スルホラファンが老年期の適応免疫機能を改善する可能性があることを示唆している。
  • 00:25:18 - スルフォラファンは、脱毛のマウスモデルで毛の成長を改善しました。 画像 00:26:10。
  • 00:26:30 - 脳と行動セクションの始まり。
  • 00:27:18 - ブロッコリースプラウト抽出物が自閉症に及ぼす影響。
  • 00:27:48 - 統合失調症に対するグルコラファファインの効果。
  • 00:28:17 - うつ病訴訟の開始(その可能性のあるメカニズムと研究)。
  • 00:31:21 - 10の異なるストレス誘発うつ病モデルを用いたマウス研究は、フルオキセチンと同様に有効なスルフォラファンを示すプロザック).
  • 00:32:00 - マウスにおけるグルコラファファインの直接摂取が、社会的敗北ストレスモデルからのうつ病の予防において同様に効果的であることを示す研究。
  • 00:33:01 - 神経変性セクションの始まり。
  • 00:33:30 - スルフォラファンおよびアルツハイマー病。
  • 00:33:44 - スルフォラファンとパーキンソン病。
  • 00:33:51 - スルフォラファンとハンチントン病。
  • 00:34:13 - Sulforaphaneは熱ショックタンパク質を増加させます。
  • 00:34:43 - 外傷性脳傷害のセクションの始まり。
  • 00:35:01 - TBIの直後に注射されたスルフォラファンは記憶を改善する(マウス研究)。
  • 00:35:55 - Sulforaphaneとニューロンの可塑性。
  • 00:36:32 - Sulforaphaneは学習を改善します モデル マウスのII型糖尿病の診断。
  • 00:37:19 - スルフォラファンおよび デュシェンヌ 筋ジストロフィー。
  • 00:37:44 - 筋肉衛星細胞のミオスタチン阻害(インビトロ)。
  • 00:38:06 - 死亡率と癌、DNA損傷、酸化ストレスと炎症、ベンゼン排泄、心血管疾患、II型糖尿病、脳への影響(うつ病、自閉症、統合失調症、神経変性)、NRF2経路。
  • 00:40:27 - ブロッコリーの芽またはスルフォラファンの量を計算することについての考え方。
  • 00:41:01 - 自宅での発芽に関する逸話。
  • 00:43:14 - 調理温度とスルフォラファンの活性について。
  • 00:43:45 - グルコラファファインからのスルフォラファンの腸内細菌転換。
  • 00:44:24 - サプリメントは野菜からの活性ミロシナーゼと併用するとより効果的です。
  • 00:44:56 - 料理技術と十字架野菜。
  • 00:46:06 - 甲状腺ホルモンとしてのイソチオシアネート。

結論

現在、多くの研究が、炎症におけるNrf2 / Keap1 / AREシグナル伝達経路の役割に焦点を当てている。 Nrf2によってアップレギュレートされる酵素の中で、HO-1は、代表的なストレス応答酵素の1つである。 HO-1は、抗炎症および抗酸化特性が顕著である。 一般に、Nrf2シグナル伝達経路はまた、関連するNF-kBおよびMAPK経路および炎症を制御する他のネットワークに直接または間接的に影響を及ぼすサイトカイン、ケモカイン放出因子、MMPおよび他の炎症性メディエーターCOX-2およびiNOS産生を負に調節する。 Nrf2およびNF-κBシグナル伝達経路が相互作用して、下流の標的タンパク質の転写または機能を調節することが示唆される。 NF-κBが炎症誘発性メディエーター配列のde novo合成を調節するので、Nrf2を介したNF-κB媒介性転写活性の抑制または不活性化は、おそらく炎症初期に起こる。 しかし、Nrf2とJAK / STATのような他のシグナル伝達経路との関係、天然植物起源の炎症に由来する現在のNrf2アクチベーターの重要性、および生物学的活性の改善方法などの研究には依然としていくつかの限界があるこれらの化合物の標的化を強化する。 これらは、さらなる実験的検証を必要とする。

さらに、Nrf2シグナル伝達経路は、> 600遺伝子[163]を調節することができ、そのうち> 200は、炎症、癌、神経変性疾患、および他の主要な疾患[164]にも関連する細胞保護タンパク質[165]をコードする。 Nrf2シグナル伝達経路が多くの癌で規制緩和され、異常発現Nrf2依存性遺伝子バッテリーをもたらすことを示唆する証拠が増えている。 さらに、炎症は酸化的に重要な役割を果たしています ストレス関連 特に癌における疾患 炎症に対抗するためのいくつかのNrfXNUMX活性化剤の適用は、発癌ならびに化学療法および/または放射線療法に対する耐性を誘導するNrfXNUMX下流遺伝子の異常な発現をもたらし得る。 それ故、Nrf2の非常に特異的な活性化剤がその多面的効果を最小にするために開発され得る。 Nrf2のいくつかの活性化剤は、酸化的な抗炎症機能の大幅な改善を示しています ストレス関連 病気。 FDAによって承認され、多発性硬化症(MS)などの炎症性疾患の治療に広く使用されているNrf2活性化剤の最も良い例は、フマル酸ジメチルである。 Tecfidera(登録商標)(Biogenによるジメチルフマレートの登録名)は、多数の患者において再発型の多発性硬化症の治療に効果的に使用された[152]。 しかしながら、炎症性疾患を治療するためにNrf2活性化剤を使用することの有効性は、Nrf2の有害な影響を回避するためにさらなる検証を必要とする。 したがって、Nrf2によって媒介される抗炎症活性のための治療法の開発は、重大な臨床的影響を及ぼし得る。 世界中のNrf2シグナル伝達経路の進行中の研究は、炎症の症状を制御し、癌ならびに神経変性疾患および他の主要な疾患を予防および治療するための高度に標的化された治療薬の開発に向けられている。

謝辞

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

結論として、Nrf2は人体の酸化ストレスのレベルを感知し、最終的に抗酸化物質および解毒酵素および遺伝子の調節を促進するのに役立ちます。 増加したレベルの酸化的ストレスによって引き起こされる慢性炎症は、神経変性疾患に関連しているので、 Nrf2は重要な役割を果たすことができます とりわけアルツハイマー病などの健康問題の治療に。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックと脊椎の健康問題に限られています。 主題について議論するために、Jimenez博士に尋ねるか、または私達に連絡すること自由に感じなさい 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

参照元: Sciencedirect.com

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