燃料代謝、シグナル伝達、および治療におけるケトン体の多次元的役割| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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燃料代謝、シグナリング、および治療におけるケトン体の多次元的役割

ケトン体は肝臓によって作られ、グルコースが人体で容易に利用できないときにエネルギー源として利用されます。 2つの主要なケトン体はアセトアセテート(AcAc)と3-です。β-ヒドロキシブチレート (3HB)、アセトンは3番目で最も豊富な、ケトン体です。 ケトンは常に血中に存在し、空腹時や長時間の運動中にその濃度が上昇します。 ケトジェネシス 生物が脂肪酸とケトン生成アミノ酸の分解によってケトン体を生成する生化学的過程である。

ケトン体は、主に 肝細胞のミトコンドリア。 ケトゲネシスは、特にグリコーゲンのような他の細胞性炭水化物貯蔵物が使い果たされた後に、血中のグルコースレベルが低いときに起こります。 このメカニズムはまたあるとき発生する場合があります is 不十分な量のインスリン。 ケトン体の生産は、脂肪酸として人体に蓄えられる利用可能なエネルギーを作り出すために最終的に開始されます。 ケト形成は、それが独立して調節されているミトコンドリアで起こる。

抽象

ケトン体代謝は生理的恒常性における中心的なノードである。 この総説では、ケトン類がどのようにして様々な栄養素において臓器と有機体の性能を最適化する個別の微調整代謝的役割を果たすかを論じる 残っている 複数の臓器系の炎症や損傷から保護します。 炭水化物制限だけに関与する代謝基質として伝統的に見られて、最近の観察は炭水化物が豊富であるときに不可欠な代謝とシグナリングメディエーターとしてケトン体の重要性を強調します。 神経系の疾患に対する既知の治療選択肢のレパートリーを補完するものとして、心臓および肝臓における興味深い保護的役割を持ち、肥満関連および心血管疾患における治療選択肢を開くように、癌におけるケトン体に対する将来の役割が生じている。 ケトン代謝とシグナル伝達の論争は、現代の観察と古典的な教義を調和させるために議論されています。

概要

ケトン体は、生命、真核生物、細菌、および古細菌のすべての領域の重要な代替代謝燃料源である(Anejaら、2002; Cahill GF Jr、2006; Krishnakumarら、2008)。 ヒトのケトン体代謝は、栄養失調の一時的な期間中に脳に燃料を供給するために利用されている。 ケトン体は、β酸化(FAO)、トリカルボン酸サイクル(TCA)、糖新生、デノボ脂質生成(DNL)、およびステロールの生合成などの重要な哺乳類の代謝経路に織り込まれている。 哺乳類では、ケトン体はFAO由来のアセチル-CoAから肝臓で主に生産され、終末酸化のために肝外組織に輸送される。 この生理機能は、脂肪酸の利用可能性を高め、炭水化物の利用可能性を低下させる比較的短時間の断食によって増強される代替燃料を提供する(Cahill GF Jr、2006; McGarry and Foster、1980; Robinson and Williamson、1980)。 ケトン体の酸化は、絶食、飢餓、新生児期、運動後、妊娠、および低炭水化物ダイエットの遵守を含む、無数の生理学的状態における肝臓外組織内の全エネルギー哺乳動物代謝に重要な寄与をする。 健康な成人の循環総ケトン体濃度は、通常、約100-250μMの間の概日振動を示し、長期運動後の約1 mMまたは絶食の24hに上昇し、糖尿病性ケトアシドーシスのような病理学的状態において20 mMまで高く蓄積することができる(Cahill GF Jr、2006; Johnsonら、1969b; Koeslagら、1980; Robinson and Williamson、1980; Wildenhoffら、1974)。 ヒトの肝臓は、摂食、絶食、および飢餓状態における全エネルギー消費の300-1989%の間に寄与する、1日あたり5gのケトン体(BalasseおよびFery、20)を産生する(Balasseら、1978; Cox et。 al。、2016)。

最近の研究は、哺乳類の細胞代謝、ホメオスタシス、および様々な生理学的および病理学的状態下でのシグナル伝達におけるケトン体の不可欠な役割を強調している。 ケトン体は、脳、心臓、または骨格筋のような肝外組織のエネルギー燃料として機能するほか、シグナリングメディエーター、タンパク質翻訳後修飾(PTM)の駆動剤、炎症および酸化ストレスのモジュレーターとしての重要な役割を果たします。 このレビューでは、ケトン体とその代謝の多面的役割の古典的および近代的な見解を提供します。

ケトンボディーMの概要代謝

肝臓のケトン化の速度は脂肪の組織化された一連の生理学的および生化学的変換によって支配される。 一次調節剤としては、トリアシルグリセロールからの脂肪酸の脂肪分解、肝細胞の原形質膜への輸送、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT1)を介したミトコンドリアへの輸送、β酸化らせん、TCAサイクル活性および中間濃度、酸化還元電位などがある。 [Ariasら、1995; Ayteら、1993; Ferreら、2015; Kahnら、1983; McGarryおよびFosterで概説されている。 、XNUMX; Williamsonら、XNUMX)]。 古典的なケトジェネシスはスピルオーバー経路と見なされ、そこではβ酸化由来のアセチル-CoAがクエン酸シンターゼ活性および/またはオキサロ酢酸がクエン酸を形成するための利用可能性を超える。 三炭素中間体は、おそらくアセチル-CoA消費のためにオキサロ酢酸プールを拡大することができるために抗ケトジェン活性を示すが、肝臓アセチル-CoA濃度単独ではケトン生成率を決定しない(Foster、2005; Rawat and Menahan、1980; Williamson)。ら、XNUMX)。 ホルモン、転写、および翻訳後のイベントによるケトジェネシスの調節は一緒になってケトン体形成速度を微調整する分子機構があるという概念を支持する 残る 完全には理解されていない(HMGCS2およびSCOT / OXCT1の規則を参照)。

ケトジェネシスは、主に肝臓ミトコンドリアマトリックスにおいて、全脂肪酸化に比例する速度で生じる。 ミトコンドリア膜を通過するアシル鎖の輸送およびβ酸化の後、3-ヒドロキシメチルグルタリル-CoAシンターゼ(HMGCS2)のミトコンドリアアイソフォームは、アセトアセチル-CoA(AcAc-CoA)およびアセチル-CoAの縮合を触媒してHMG-CoAを生成する(図1A)。 ホスファチジルコリン依存性ミトコンドリアd-βOHBデヒドロゲナーゼ(BDH1)により、HMG-CoAリアーゼ(HMGCL)がHMG-CoAを切断してアセチル-CoAおよびアセトアセテート(AcAc)を遊離し、後者がd-β-ヒドロキシブチラート(d-βOHB) NAD + / NADH結合近平衡反応(BockおよびFleischer、1975; LEHNINGERら、1960)において、 AcAc / d-βOHBケトン体の比はミトコンドリアNAD + / NADH比に正比例し、したがってBDH1オキシドレダクターゼ活性はミトコンドリア酸化還元電位を調節する(Krebsら、1; Williamson et。 al。、1969)。 AcAcはまた、ケトアシドーシス(すなわち、全血清ケトン体> ~1967 mM; AcAc pKa 1929、βOHBpKa 7)を患っているヒトの甘いにおいの源であるアセトン(Pedersen、3.6)に自発的に脱炭酸することができる。 ケトン体がミトコンドリア内膜を通過するメカニズムは知られていないが、AcAc / d-βOHBはモノカルボキシレートトランスポーターを介して細胞から放出される(MCT 4.7および1、溶質担体2Aファミリーメンバー16および1 (Cotter et al。、7; Halestrap and Wilson、2011; Halestrap、2012; Hugoら、2012)。 循環ケトン体の濃度は、肝臓組織(HarrisonおよびLong、2012)の濃度よりも高く、ケトン体が濃度勾配下に輸送されていることを示している。 MCT1940の機能喪失突然変異はケトアシドーシスの自然発作と関連しており、ケトン体輸入において重要な役割を示唆している。

ケトン体の非酸化的運命への潜在的な転換を除いて(ケトン体の非酸化的代謝運命を参照)、肝細胞はそれらが生成するケトン体を代謝する能力を欠いている。 肝臓によって新たに合成されたケトン体は、(i)肝臓外組織のミトコンドリアにおいてアセチル−CoAに異化され、それは末端酸化のためのTCAサイクルに利用可能である(図XNUMXA)、(ii)脂質生成またはステロール合成経路に転用される図1B)、または(iii)尿中に排泄される。 代替の高エネルギー燃料として、ケトン体は心臓、骨格筋、および脳内で激しく酸化される(Balasse and Fery、1; Bentourkiaら、1989; Owenら、2009; Reichardら、1967; Sultan、1974)。 ) 肝外ミトコンドリアBDH1988はβOHB酸化の最初の反応を触媒し、それを逆AcAcに変換する(LEHNINGERら、1; Sandermannら、1960)。 BDHXNUMXに対してXNUMX%の配列同一性のみを有する細胞質d - βOHB-デヒドロゲナーゼ(BDHXNUMX)は、ケトン体について高いKmを有し、そしてまた鉄恒常性において役割を果たす(Davuluriら、XNUMX; Guoら、XNUMX)。 肝外ミトコンドリアマトリックスでは、AcAcはAcAc-CoAに活性化されます。 交換 独特の哺乳類CoAトランスフェラーゼ、スクシニルCoA:3-オキソ酸-CoAトランスフェラーゼ(SCOT、CoAトランスフェラーゼ; OXCT1によりコードされる)により触媒される反応における、スクシニルCoAからのCoA部分の平衡平衡反応による合成。 AcAc − CoAの加水分解によって放出される自由エネルギーはスクシニル−CoAのそれよりも大きく、AcAc形成に有利である。 したがって、ケトン体の酸化フラックスは質量作用によって生じる:クエン酸シンターゼを介したAcAcの豊富な供給およびアセチル-CoAの急速な消費は、SCOTによるAcAc-CoA(+コハク酸)形成に有利に働く。 特に、グルコース(ヘキソキナーゼ)および脂肪酸(アシル-CoAシンテターゼ)とは対照的に、ケトン体(SCOT)を酸化可能な形態に活性化するためにATPを投入する必要はない。 可逆的AcAc-CoAチオラーゼ反応[4つのミトコンドリアのいずれかによって触媒される] チオラーゼ ACAAXNUMX(TXNUMXまたはCTとして知られる酵素をコードする)、ACATXNUMX(TXNUMXをコードする)、HADHA、またはHADHBのいずれかによってコードされると、TCAサイクルに入る2分子のアセチル−CoAが生じる(HershおよびJencks、XNUMX; Sternら、J。 、XNUMX; Williamsonら、XNUMX)。 ケトン状態(すなわち、総血清ケトン> XNUMXμM)の間、ケトン体はエネルギー消費の重要な一因となり、そして酸化の取り込みまたは飽和が起こるまで組織中で急速に利用される(Balasseら、XNUMX; Balasse and Fery、XNUMX; Edmond)。ら、XNUMX)。 ごく一部の肝臓由来ケトン体は尿中で容易に測定することができ、腎臓による利用および再吸収率は循環濃度に比例する(Goldstein、2; Robinson and Williamson、1)。 高ケトン状態(血漿中> XNUMX mM)の間、ケトン尿症はケトン症の半定量的レポーターとして役立つが、尿中ケトン体のほとんどの臨床アッセイはAcAcを検出するがβOHBは検出しない(Klockerら、XNUMX)。

ケトン基質とそれらの肝細胞Mへの影響代謝

ケトジェニック基質には、脂肪酸およびアミノ酸が含まれる(図1B)。 アミノ酸、特にロイシンの異化は、吸収後の状態でケトン体の約4%を生成する(Thomasら、1982)。 従って、ケトン体を生成するアセチル-CoA基質プールは、主として脂肪酸から誘導される。なぜなら、炭水化物の供給が減少した状態の間に、ピルビン酸塩は、主として嫌気性菌、すなわちオキサロ酢酸(OAA)へのATP依存性カルボキシル化またはリンゴ酸(MAL)であり、アセチル-CoAへの酸化的脱カルボキシル化ではない(Jeoungら、2012; Magnussonら、1991; Merrittら、2011)。 肝臓では、グルコースおよびピルビン酸は、ピルビン酸脱炭酸がアセチル-CoAに最大である場合でさえ、ケト生成には無視できるほど寄与する(Jeoungら、2012)。

アセチル-CoAは、末端酸化によるATP生成を超えた肝臓中間代謝に不可欠ないくつかの役割を包含する(ケトン体代謝、翻訳後修飾、および細胞生理学の統合を参照)。 Acetyl-CoAは、(i)ピルビン酸カルボキシラーゼ(PC)をアロステリックに活性化し、それによって代謝産物の代謝物のTCAサイクルへの代謝制御機構を活性化する代謝調節機構を活性化する(Owenら、2002; Scrutton and Utter、1967)および(ii)ピルビン酸デヒドロゲナーゼピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)をリン酸化して阻害する(Cooperら、1975)ことにより、ピルビン酸のアナプリロシスによるTCAサイクルへの流れをさらに強化する。 さらに、ミトコンドリアアセチル-CoAを輸送可能な代謝産物に変換する機構によってプールが増強された細胞質アセチル-CoAは、脂肪酸酸化を阻害する:アセチルCoAのアセチル-CoAのマロニル-CoAへの変換を触媒する脂質基質およびミトコンドリアCPT1のアロステリック阻害剤(Kahnら、2005; McGarry and Foster、1980)に概説されている。 したがって、ミトコンドリアアセチル-CoAプールは、肝臓仲介代謝の重要な局面を調整するケトン生成のスピルオーバー経路を調節し、調節する。

ケトンBの非酸化的代謝運命

肝臓由来ケトンの主な運命はSCOT依存性の肝外酸化です。 しかしながら、AcAcはミトコンドリアから搬出され、細胞質アセトアセチルCoAシンテターゼにより触媒されるATP依存性反応によるAcAc-CoAへの変換を介して同化経路で利用され得る(AACS、図1B)。 この経路は脳の発達中と 授乳中 乳腺(Morris、2005; RobinsonおよびWilliamson、1978; Ohgamiら、2003)。 AACSは脂肪でも高発現しています 組織、 活性化破骨細胞(Aguiloら、XNUMX; Yamasakiら、XNUMX)。 細胞質のAcAc-CoAは、細胞質ゾルHMGCS2010によってステロール生合成に向けられるか、または2つの細胞質のいずれかによって切断されるかのいずれかであり得る。 チオラーゼ マロニル-CoAにカルボキシル化され、脂肪酸の合成に寄与する(Bergstromら、1; Edmond、2; Endemannら、1984; Geelenら、1974。ウェバーとエドモンド、1982)。

生理学的意義はまだ確立されていないが、ケトンは肝臓においても同化基質として働くことができる。 人工の実験的状況では、AcAcは新しく合成された脂質の最大半分、そして最大で75%の脂質に寄与することができます。 新しい コレステロールを合成した(Endemannら、XNUMX; Geelenら、XNUMX; Freedら、XNUMX)。 AcAcは不完全な肝脂肪酸化に由来するため、脂肪由来ケトンを脂質生産に利用できるという肝機能的な循環、つまり生理学的意義が実験的検証を必要とするが役立つ可能性がある肝無益サイクルを意味する。適応的または不適応的役割(Solinas et al。、1982)。 AcAcは熱心に供給しています コレステロール生成また、摂食状態でもAcAc活性化を促進する低いAACS Km - AcAc(〜XNUMXμM)を伴う(Bergstromら、XNUMX)。 AACSノックダウンが各細胞型の分化を損なうので、細胞質ケトン代謝の動的な役割が一次マウス胚ニューロンおよびXNUMXTXNUMX − LXNUMX由来脂肪細胞において示唆されている(Hasegawaら、50a; Hasegawaら、1984b)。 マウスにおけるインビボでのAACSのノックダウンは血清コレステロールを減少させた(Hasegawaら、3c)。 コレステロール生合成の主要転写制御因子であるSREBP-3、およびペルオキシソーム 増殖因子活性化 受容体(PPAR)-γはAACS転写性である 活性剤、 そして、神経突起の発達中および肝臓中でその転写を調節する(Aguiloら、2010; Hasegawaら、2012c)。 まとめると、細胞質ケトン体代謝は、選択された状態または疾患の自然史において重要であり得るが、大量の高ケトン血症は、機能喪失突然変異による一次酸化的運命の選択的障害の設定において生じるので、肝臓由来ケトン体の処分には不適切である。 SCOT(Berryら、2001; Cotterら、2011)。

HMGCS2およびSCOT / OXCT1の規制

細胞質ゾルHMGCSをコードする遺伝子からのミトコンドリアの分岐は、脊椎動物の進化の初期に発生した。 より高い 体重に対する脳の比率(Boukaftane et al。、1994; Cunnane and Crawford、2003)。 ヒトにおいて天然に存在する機能喪失HMGCSXNUMX突然変異は、低血圧性低血糖症の発作を引き起こす(Pittら、XNUMX; Thompsonら、XNUMX)。 頑健なHMGCSXNUMX発現は肝細胞および結腸上皮に限定されており、そしてその発現および酵素活性は多様な機構を通して調整されている(Mascaroら、XNUMX; McGarryおよびFoster、XNUMX; RobinsonおよびWilliamson、XNUMX)。 HMGCSXNUMXに影響を与える生理学的状態の全範囲はさらなる解明を必要とするが、その発現および/または活性は出生後早期、老化、糖尿病、飢餓またはケトン食の摂取の間に調節される(BalasseおよびFery、XNUMX; Cahill GF Jr、XNUMX)。 ; Girardら、2; Hegardt、2015; Satapatiら、1997; Senguptaら、2)。 胎児では、Hmgcs1995遺伝子の1980 'フランキング領域のメチル化はその胎児と逆相関する 転写、 そして出生後に部分的に逆転する(Ariasら、1995; Ayteら、1993; Eharaら、2015; Ferreら、1983)。 同様に、肝臓BdhXNUMXは、出生から離乳まで増加する発達的発現パターンを示し、そしてまた、線維芽細胞成長因子(FGF)−XNUMX依存的にケトジェニック食餌によって誘導される(Badmanら、XNUMX; Zhangら、XNUMX。 ) 哺乳動物におけるケトジェネシスは、インスリンとグルカゴンの両方に対して非常に反応性が高く、それぞれ抑制され刺激される(McGarry and Foster、1)。 インスリンは脂肪組織の脂肪分解を抑制し、それ故その基質のケトジェネシスを奪う一方で、グルカゴンは肝臓への直接的な効果を通してケトジェニックフラックスを増加させる(Hegardt、21)。 HmgcsXNUMX転写は、インシュリン - ホスファチジルイノシトール−XNUMX−キナーゼ/ Aktを介して阻害されるフォークヘッド転写因子FOXAXNUMXによって刺激され、そしてグルカゴン−cAMP − pXNUMXシグナル伝達によって誘導される(Ariasら、2007; Hegardt、1989; Quantら。 、XNUMX; Thumelinら、XNUMX; von Meyennら、XNUMX; Wolfrumら、XNUMX; Wolfrumら、XNUMX)。 PPARα(Rodriguezら、XNUMX)もその標的であるFGFXNUMX(Badmanら、XNUMX)はまた、飢餓またはケトン食の投与の間に肝臓においてHmgcsXNUMXの転写を誘導する(Badmanら、XNUMX; Inagakiら、A。 1977) PPARαの誘導は、胎児から新生児の生理機能への移行の前に起こり得る一方、FGFXNUMX活性化は、βOHB媒介ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)−XNUMXの阻害を介して新生児期初期に好まれ得る(Randoら、XNUMX)。 PPARα転写活性のmTORCXNUMX(ラパマイシン複合体XNUMXの哺乳類標的)依存的阻害もまたHmgcsXNUMX遺伝子発現の重要な調節因子であり(Senguptaら、XNUMX)、そして肝臓のPERXNUMX、マスターサーカディアンオシレーターは間接的にHmgcsXNUMX発現を調節する(Chavanら)。 、XNUMX)。 最近の観察は、肝外腫瘍誘導性インターロイキン-XNUMXがPPARα抑制を介してケトン形成を損なうことを示している(Flintら、XNUMX)。 これらの観察にもかかわらず、HmgcsXNUMX遺伝子発現における生理学的シフトは、HMGCSXNUMXタンパク質の存在量またはケトン体形成率の変動に機械的に関連していないことに留意することが重要である。

HMGCS2酵素活性は、複数のPTMによって調節される。 HMGCS2セリンのリン酸化はin vitroでその活性を増強した(Grimsrudら、2012)。 HMGCS2活性はスクシニル-CoAおよびリジン残基スクシニル化によってアロステリックに阻害される(Ariasら、1995; Hegardt、1999; LoweおよびTubbs、1985; Quantら、1990; Rardinら、2013; Reedら、 1975; Thumelinら、1993)。 肝ミトコンドリアにおけるHMGCS2、HMGCLおよびBDH1リジン残基のスクシニル化は、NAD +依存性デアシラーゼサーチュイン5(SIRT5)(Rardinら、2013)の標的である。 HMGCS2活性はSIRT3リジン脱アセチル化によっても増強され、アセチル化とスクシニル化との間のクロストークがHMGCS2活性を調節する可能性がある(Rardinら、2013; Shimazuら、2013)。 これらのPTMがHMGCS2 KmおよびVmaxを調節する能力を有するにもかかわらず、これらのPTMの変動はまだ注意深くマッピングされておらず、インビボでのケトン生成の機構的駆動剤として確認されていない。

SCOTは、肝細胞以外のミトコンドリアを保有する全ての哺乳動物細胞において発現される。 SCOT活動の重要性 ケトリシス はSCOT-KOマウスで実証された。 高ケトン性 出生後の48h以内の低血糖症(Cotter et al。、2011)。 ニューロンまたは骨格筋細胞におけるSCOTの組織特異的な喪失は飢餓中に代謝異常を誘発するが致命的ではない(Cotter et al。、2013b)。 ヒトでは、SCOT欠乏症は、早い時期に重度のケトアシドーシスを示し、嗜眠、嘔吐、および昏睡を引き起こす(Berryら、2001; Fukaoら、2000; Kassovska-Bratinovaら、1996; Niezen-Koningら。 、XNUMX; Soudubrayら、XNUMX; Snydermanら、XNUMX; TidlonおよびCornblath、XNUMX)。 SCOT遺伝子およびタンパク質発現調節因子については、細胞レベルでは比較的わずかしか知られていない。 OxctXNUMX mRNA発現およびSCOTタンパク質および活性は、おそらくPPAR依存性機構を介して、ケトン体状態で減少する(FenselauおよびWallis、XNUMX; Grenblatら、XNUMX; Okudaら、XNUMX; Turkoら、T。 、XNUMX; Wentzら、XNUMX)。 糖尿病性ケトアシドーシスでは、肝臓のケトン化と肝外酸化との間のミスマッチはSCOT活性の障害によって悪化するようになる。 心筋細胞におけるインスリン非依存性グルコーストランスポーター(GLUT1997 / SLC1987A1998)の過剰発現もまた、Oxct1972遺伝子発現を阻害し、そして非ケトン状態におけるケトン末端酸化を下方制御する(Yanら、1)。 肝臓では、Oxct1974 mRNAの存在量は、胎児期から新生児期への移行中に明らかとなるマイクロRNA-1976およびヒストンメチル化H1986K1991me2001によって抑制される(Thorrez et al。、2010)。 しかしながら、出生後の期間における肝臓のOxctXNUMX発現の抑制は、最終分化肝細胞における以前から存在するOxctXNUMX発現の喪失よりもむしろ、肝臓からのOxctXNUMX発現造血前駆細胞の排出に主に起因する。 事実、分化した肝細胞におけるOxct1 mRNAおよびSCOTタンパク質の発現は極めて低い(Oriiら、2)。

SCOTはPTMによっても規制されています。 この酵素は、SIRT3 KOマウスの脳で過剰アセチル化され、AcAc依存性アセチル-CoA産生も低下する(Dittenhafer-Reedら、2015)。 SCOTのチロシン残基の非酵素的ニトロ化も、その活性を減弱させ、これは様々な糖尿病マウスモデルの心臓で報告されている(Marcondesら、2001; Turkoら、2001; Wangら、2010a)。 対照的に、トリプトファン残基のニトロ化はSCOT活性を増大させる(Brégèreet al。、2010; Rebrinら、2007)。 SCOT活性を調節するように設計された残基特異的ニトロ化または脱ニトロ化の分子機構が存在し、解明が必要である。

肝外性ケトジェネシスにおける論争

哺乳類では、一次ケト生成器官は肝臓であり、肝細胞および腸上皮細胞のみがHMGCS2のミトコンドリアアイソフォームを豊富に発現する(Cotterら、2013a; Cotterら、2014; McGarry and Foster、1980; Robinson and Williamson、1980) 。 複雑な多糖類の嫌気性細菌発酵は、結腸細胞分化(Wangら、1995)において役割を果たす可能性がある末端酸化またはケトン生成(Cherbuyら、2016)のために哺乳類の結腸細胞に吸収される酪酸塩を生じる。 腸上皮細胞および肝細胞を除いて、HMGCS2はほとんどの他の哺乳類細胞にほとんど存在しないが、腫瘍細胞、中枢神経系の星状細胞、腎臓、膵臓β細胞、網膜色素上皮(RPE )、および骨格筋でさえ(Adijantoら、2014; Avogaroら、1992; El Azzounyら、2016; Grabackaら、2016; Kangら、2015; Le Follら、 2014; Nonakaら、2016; Takagiら、2016a; Thevenetら、2016; Zhangら、2011)。 異所性HMGCS2は、正味のケトン生成能を欠く組織(Cookら、2016; Wentzら、2010)において観察されており、HMGCS2は、細胞核を含む予期せぬケトン生成の「月光」活性を示す、2016; Kostiukら、2010; Meertensら、1998)。

ケトン体を酸化する任意の肝臓外組織は、HMGCS2の独立した機構を介してケトン体を蓄積する可能性もある(図2A)。 しかしながら、定常状態のケトン体濃度が循環中のそれを超える肝臓外組織は存在しない(Cotterら、2011; Cotterら、2013b; Harrison and Long、1940)。ケトン体は、濃度勾配をMCT1 / 2依存性機構を介して測定した。 明らかな肝外ケトン生成の1つの機構は、実際にケトン酸化の相対的な障害を反映している可能性がある。 さらなる潜在的説明は、ケトン体形成の領域に入る。 第一に、新規のケトン生成は、チオラーゼおよびSCOT(WeidemannおよびKrebs、1969)の可逆的酵素活性を介して起こりうる。 アセチル-CoAの濃度が比較的高い場合、AcAc酸化の原因となる反応は、逆方向(GOLDMAN、1954)で作用する。 TCAサイクルのボトルネックによりβ酸化由来の中間体が蓄積し、ミトコンドリア3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼによって触媒される反応によりAcAc-CoAがI-βOHB-CoAに変換され、さらに3-ヒドロキシブチリルCoA生理学的鏡像異性体d-βOHB(ReedおよびOzand、1980)からの質量分析または共鳴分光法によって区別できない1-βOHBへの脱アシル化酵素である。 1-βOHBは、クロマトグラフィー的にまたは酵素的にd-βOHBと区別することができ、肝臓または血液には存在しない(Hsuら、2011)肝外組織に存在する。 肝臓ケトン生成は、BDH基質である唯一のエナンチオマーであるd-βOHBのみを産生する(Itoら、1984; Lincolnら、1987; Reed and Ozand、1980; Scofieldら、1982; Scofieldら、1982 )。 第3のHMGCS2非依存性機構は、アミノ酸異化作用、特にロイシンおよびリシンの分解を介してd-βOHBを生成する。 第4のメカニズムは、それが標識アーチファクトによるものであり、したがって偽ケトジェネシスと呼ばれるためにのみ明らかである。 この現象は、SCOTおよびチオラーゼ反応の可逆性に起因し、肝臓組織におけるケトン体トレーサーの同位体希釈によるケトン体代謝回転の過大評価を引き起こす可能性がある(Des Rosiersら、1990; Finkら、1988) 。 それにもかかわらず、偽胎児発生はほとんどの状況において無視できる(Baileyら、1990; Kellerら、1978)。 図(図2A)は、上昇した組織定常状態のケトン濃度を考慮しながら適用する有用なアプローチを示しています。

腎臓は最近、潜在的なケトン体形成器官として注目を集めています。 大多数の州では、腎臓は血流からケトン体を排泄または再吸収する肝臓由来のケトン体の正味の消費者であり、腎臓は一般に正味のケトン体生成剤または濃縮剤ではない(Robinson and Williamson、1980)。 古典的な研究の著者は、人工の実験系で定量化された最小の腎臓のケトジェネシスは生理学的に関連がないと結論を下しました(WeidemannとKrebs、1969)。 最近、腎臓のケトジェネシスが糖尿病患者と オートファジー欠損 しかし、代謝恒常性における多臓器シフトは、複数の臓器への入力を通じて統合的ケトン代謝を変化させる可能性が高い(Takagiら、2016a; Takagiら、2016b; Zhangら、2011)。 ある最近の刊行物は腎臓における虚血再灌流障害に対する保護機構として腎臓のケトン化を示唆している(Tranら、2016)。 絶対の 定常状態 マウス腎臓組織抽出物からのβOHB濃度は〜4〜12 mMと報告されています。 これが持続可能であるかどうかを試験するために、摂食マウスおよび24h絶食マウスからの腎臓抽出物中のβOHB濃度を定量した。 血清中βOHB濃度は100h絶食時に〜2 µMから24 mMに増加しました(図2B)一方、腎臓定常状態のβOHB濃度は摂食状態では100 µMに近く、1h絶食状態では24 mMのみでした(図2C – E)。 、数年前に45にわたって定量化された濃度と一致する観測値(Hems and Brosnan、1970)。 ケトン状態では、肝臓由来のケトン体は腎臓保護的であり得るが、腎臓のケトジェネシスの証拠はさらなる実証を必要とする。 真の肝外ケト形成を支持する説得力のある証拠がRPEで発表された(Adijanto et al。、2014)。 この興味深い代謝変換は、RPE由来ケトンが光受容体またはミュラーに流れる可能性を示唆しています。 グリア の再生を助けることができる細胞 感光体 外側のセグメント

シグナリングMとしてのβOHB編集者

それらはエネルギー的に豊富であるが、ケトン体は細胞恒常性において挑発的な「非標準的」シグナル伝達の役割を果たす(図3)(Newman and Verdin、2014; Rojas-Morales et al。、2016)。 例えば、βOHBはクラスIのHDACを阻害し、それはヒストンのアセチル化を増加させ、それによって酸化ストレスを軽減する遺伝子の発現を誘導する(Shimazuら、XNUMX)。 βOHBそれ自体は、絶食または肝臓の肝臓のリジン残基におけるヒストン共有結合修飾剤である。 ストレプトゾトシン誘発 糖尿病マウス(Xieら、XNUMX)(以下も参照、ケトン体代謝、翻訳後修飾、および細胞生理の統合、ならびにケトン体、酸化ストレス、および神経保護)。

βOHBはまた、Gタンパク質共役型受容体を介したエフェクターでもある。 不明な分子メカニズムを通して、それは交感神経系の活動を抑制して、抑制することによって総エネルギー消費量と心拍数を減らします 短鎖 Gを介した脂肪酸シグナル伝達 タンパク質共役 受容体XNUMX(GPRXNUMX)(Kimuraら、XNUMX)。 βOHBの最も研究されているシグナル伝達効果の1つは、脂肪組織(白色および褐色)において発現されるヒドロカルボン酸GPCRサブファミリーのメンバーであるGPRXNUMXA(HCARXNUMX)、および免疫において進行する。細胞(Ahmedら、41)。 βOHBは、d-βOHB、l-βOHB、および酪酸によって活性化されるがAcAcによっては活性化されない、GPR41A受容体の唯一の既知の内因性リガンド(EC2011〜109μM)である(Taggartら、2)。 GPRXNUMXA活性化についての高濃度閾値は、ケトン体形成食への固執、飢餓、またはケトアシドーシスの間に達成され、脂肪組織脂肪分解の阻害をもたらす。 GPR2003Aの抗脂肪分解効果は、アデニリルシクラーゼの阻害およびcAMPの減少を介して進行し、 ホルモン感受性 トリグリセリドリパーゼ(Ahmedら、2009; Tunaruら、2003)。 これは、ケトシスが脂肪細胞からの非エステル化脂肪酸の放出を減少させることによってケトジェネシスに調節ブレーキをかけるという負のフィードバックループを作り出す(Ahmedら、2009; Taggartら、2005)。脂肪分解を刺激する交感神経駆動。 ナイアシン(ビタミンBXNUMX、ニコチン酸)は、GRPXNUMXAの強力な(ECXNUMX_XNUMXμM)リガンドであり、脂質異常症のために数十年間有効に使用されている(Benyoら、XNUMX; Benyoら、XNUMX; Fabbriniら、XNUMOXa; XNUMXa; L。ら、XNUMX; Tunaruら、XNUMX)。 ナイアシンはマクロファージにおけるコレステロール逆輸送を増強し、そしてアテローム性動脈硬化症の病巣を減少させるが(Lukasovaら、3)、アテローム性動脈硬化症の病巣に対するβOHBの効果は未知のままである。 GPRXNUMXA受容体は保護的役割を果たすが、脳卒中におけるケトン食の使用と神経変性疾患との間に興味深い関係が存在するが(Fuら、XNUMX; Rahmanら、XNUMX)、GPRXNUMXAによるβOHBの保護的役割はインビボで実証されていない。

最後に、βOHBは食欲と満腹感に影響するかもしれない。 ケトン生成および非常に低エネルギーの飼料の効果を測定した研究のメタアナリシスは、これらの飼料を消費する参加者が、対照飼料(Gibsonら、2015)と比較してより高い満腹を示すと結論付けた。 しかしながら、この効果のもっともらしい説明は、食欲を調節する可能性のある代謝またはホルモンの追加要素である。 例えば、げっ歯類のケトン生成飼料で維持されたマウスは、同様のカロリー摂取量にもかかわらず、飼料対照飼養マウスに比べてエネルギー消費が増加し、摂食行動を調節するペプチドの循環レプチンまたは遺伝子は変化しなかった(Kennedyら、2007)。 βOHBによる食欲抑制を示唆する提案された機構の中には、シグナル伝達と酸化の両方が含まれる(Laeger et al。、2010)。 (Per2)およびクロマチン免疫沈降研究の肝細胞特異的欠損は、PER2がCpt1a遺伝子を直接活性化し、間接的にHmgcs2を調節し、Per2ノックアウトマウス(Chavanら、2016)におけるケトーシスの障害をもたらすことを明らかにした。 これらのマウスは、全身βOHB投与によって部分的に回復した食物予期の障害を示した。 中枢神経系を直接的なβOHB標的とし、ケトン酸化が観察される効果に必要かどうか、あるいは別のシグナル伝達機構が関与しているかどうかを確認するために、今後の研究が必要となるだろう。 他の研究者らは、食物摂取の調節因子として腹側視床下部内の局所星状細胞由来ケトン生成の可能性を呼び起こしているが、これらの予備的観察も遺伝的およびフラックスベースの評価から利益を得るであろう(Le Follら、2014)。 ケトーシスと栄養欠乏との関係は、飢えや満腹感が減量の試みの失敗の重要な要素であるため、興味深いままです。

ケトン体代謝、翻訳後修飾、および細胞Pの統合生理学

ケトン体は、細胞代謝において顕著な役割を果たす重要な中間体であるアセチルCoAの区画化されたプールに寄与している(Pietrocola et al。、2015)。 アセチル-CoAの役割の1つは、アセチル化の基質、酵素触媒ヒストン共有結合修飾(Choudharyら、2014; Duttaら、2016; Fanら、2015; Menziesら、2016)として働くことである。 ) その多くが非酵素的機構を通して起こり得る、多数の動的にアセチル化されたミトコンドリアタンパク質もまた、コンピューターによるプロテオミクス研究から出現した(Dittenhafer-Reedら、2015; Hebertら、2013; Rardinら、2013)。 ; Shimazuら、2010)。 リジンデアセチラーゼは亜鉛補因子を使用します(例: ヌクレオサイトゾル 共基質としてのHDAC)またはNAD +(サーチュイン、SIRT)(Choudharyら、XNUMX; Menziesら、XNUMX)。 アセチルプロテオームは、生理学的および遺伝子操作のそれぞれがアセチル化の非酵素的な全体的変動をもたらすので、全細胞アセチル-CoAプールのセンサーおよびエフェクターの両方として機能する(Weinertら、2014)。 細胞内代謝産物はリジン残基アセチル化のモジュレーターとして働くので、その存在量が非常に動的であるケトン体の役割を考慮することが重要です。

βOHBは、少なくとも2つのメカニズムによるエピジェネティック修飾因子である。 絶食、カロリー制限、直接投与または長期の運動によって誘導されるβOHBレベルの増加は、HDAC阻害またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化を引き起こす(Marosiら、2016; Sleimanら、2016)または酸化ストレス(Shimazuら、2013)。 HDAC3のβOHB阻害は新生代謝生理学を調節することができた(Randoら、2016)。 独立して、βOHB自体が直接ヒストンリジン残基を修飾する(Xieら、2016)。 短時間の断食、またはステプトゾトシン誘発性の糖尿病性ケトアシドーシスは、ヒストンβ-ヒドロキシブチレート化を増加させた。 リジンβ-ヒドロキシ酪酸化およびアセチル化部位の数は匹敵したが、アセチル化よりも化学量論的に高いヒストンβ-ヒドロキシ酪酸化が観察された。 明確な細胞機能を示唆する、アセチル化またはメチル化に対する、ヒストンリジンβ-ヒドロキシブチレート化によって、異なる遺伝子に影響を与えた。 β-ヒドロキシ酪酸化が自発的であるか酵素的であるかは知られていないが、ケトン体が転写に動的に影響を及ぼして機構の範囲を拡大する。

カロリー制限および栄養欠乏中の必須細胞再プログラミング事象は、肝臓および肝臓外組織における翻訳後レベルでのケトジェニックおよびケト分解タンパク質を調節するSIRT3およびSIRT5依存性ミトコンドリア脱アセチル化および脱シアル化にそれぞれ媒介され得る(Dittenhafer-Reedら、 2015; Hebertら、2013; Rardinら、2013; Shimazuら、2010)。 占有部位の化学量論的比較が必ずしも代謝フラックスのシフトに直接関連するとは限らないが、ミトコンドリアアセチル化は動的であり、酵素的アセチルトランスフェラーゼ(Wagner and Payne、2013)ではなくアセチル-CoA濃度またはミトコンドリアpHによって促進される。 SIRT3とSIRT5がケトン体代謝酵素の活性を調節することは、アセチルプロテオーム、スクシニルプロテオーム、および他の動的細胞標的を彫刻する際のケトンの相反する役割の問題を引き起こす。 実際、ケトン生成のバリエーションがNAD +濃度を反映するので、ケトンの産生および存在量はサーチュイン活性を調節し、それによって総アセチル-CoA /スクシニル-CoAプール、アシルプロテオーム、したがってミトコンドリアおよび細胞生理に影響を及ぼし得る。 酵素リジン残基のβ-ヒドロキシブチレート化は、細胞再プログラミングに別の層を加える可能性がある。 肝臓外組織では、ケトン体酸化は、細胞ホメオスタシスにおける類似の変化を刺激し得る。 アセチル-CoAプールの区画化は高度に調節され、広範囲の細胞変化を調整するが、ケトン体がミトコンドリアおよび細胞質アセチルCoA濃度の両方を直接形成する能力は、解明を必要とする(Chenら、2012; Corbetら、 2016; Pougovkinaら、2014; Schwerら、2009; Wellen and Thompson、2012)。 アセチルCoA濃度は厳密に調節されており、アセチルCoAは膜不透過性であるため、アセチルCoAホメオスタシスを調整する駆動機構を考慮することが重要であり、TCAサイクルにおける産生および終末酸化速度、ケトン体、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ(CrAT)による流出、またはアセチル-CoAがクエン酸塩への変換およびATPクエン酸リアーゼ(ACLY)による放出後の細胞質ゾルへの輸出である。 細胞アセチルプロテオームおよびホメオスタシスにおけるこれらの後者の機構の重要な役割は、ケトン生成およびケトン酸化の役割の一致した理解を必要とする(Dasら、2015; McDonnellら、2016; Moussaieffら、2015; Overmyerら、 2015; Seilerら、2014; Seilerら、2015; Wellenら、2009; Wellen and Thompson、2012)。 遺伝的に操作されたモデルの設定におけるメタボロミクスとアシルプロテオミクスのコンバージェンス技術は、標的と結果を特定するために必要とされる。

ケトンBに対する抗および炎症反応

ケトーシスおよびケトン体は、炎症および免疫細胞の機能を調節するが、多様で、矛盾する機序も提案されている。 長期的な栄養素奪取は炎症を軽減するが(Youmら、2015)、1型糖尿病の慢性ケトーシスは前炎症状態である(Jainら、2002; Kanikarla-Marie and Jain、2015; Kurepaら、2012 )。 マクロファージや単球を含む多くの免疫系細胞がGPR109Aを豊富に発現するため、炎症におけるβOHBのメカニズムに基づくシグナル伝達の役割が明らかになる。 βOHBは主に抗炎症反応を示すが(Fuら、2014; Gambhirら、2012; Rahmanら、2014; Youmら、2015)、高濃度のケトン体、特にAcAcがトリガーし得る炎症誘発反応(Jainら、2002; Kanikarla-Marie and Jain、2015; Kurepaら、2012)。

アテローム性動脈硬化症、肥満、炎症性腸疾患、神経系疾患、および癌におけるGPR109Aリガンドの抗炎症的役割が概説されている(Graffら、2016)。 GPRXNUMXA発現は、糖尿病モデルのRPE細胞、ヒト糖尿病患者(Gambhirら、XNUMX)、および神経変性中のミクログリア(Fuら、XNUMX)において増強される。 βOHBの抗炎症作用はRPEにおけるGPR109A過剰発現により増強される 細胞、 そして、GPR109Aの薬理学的阻害または遺伝子ノックアウトによって排除された(Gambhir et al。、2012)。 βOHBおよび外因性ニコチン酸(Taggartら、XNUMX)は両方とも、炎症誘発性タンパク質(iNOS、COX − XNUMX)、または分泌サイトカイン(TNFα、TNF)のレベルを低下させることによって、TNFαまたはLPS誘発炎症において抗炎症効果を付与する。 IL − XNUMXβ、IL − XNUMX、CCLXNUMX / MCP − XNUMX)は、部分的には、NF − κB転座を阻害することにより(Fuら、XNUMX; Gambhirら、XNUMX)。 βOHBは、ERストレスおよびNLRPXNUMXインフラマソームを減少させ、抗酸化ストレス応答を活性化する(Baeら、XNUMX; Youmら、XNUMX)。 しかしながら、神経変性炎症において、GPR2005A依存性βOHB媒介防御は、MAPK経路シグナル伝達(例えば、ERK、JNK、p2)のような炎症性メディエータを含まないが、COX-1依存性PGD6産生を必要とし得る。 (Rahman et al。、2)。 マクロファージGPRXNUMXAが虚血性脳卒中モデルにおいて神経保護効果を発揮するのに必要とされることは興味深い(Rahmanら、XNUMX)が、骨髄由来マクロファージにおけるNLRPXNUMXインフラマソームを阻害するβOHBの能力はGPRXNUMXAに依存しない(Youmら)。 、1)。 ほとんどの研究はβOHBを抗炎症作用に結び付けているが、βOHBは炎症誘発性であり、子ウシ肝細胞における脂質過酸化のマーカーを増加させる可能性がある(Shiら、XNUMX)。 従って、βOHBの抗炎症作用対炎症促進作用は、細胞型、βOHB濃度、曝露期間、および共調節剤の有無に依存し得る。

βOHBとは異なり、AcAcは前炎症性シグナル伝達を活性化し得る。 高AcAc、特に高グルコース濃度では、NADPHオキシダーゼ/酸化ストレス依存性機構(Kanikarla-Marie and Jain、2015)を介して内皮細胞損傷を強化する。 糖尿病の母親の臍帯血中AcAC濃度が高いことは、タンパク質酸化速度とMCP-1濃度が高いことと相関していた(Kurepaら、2012)。 糖尿病患者の高AcAcは、U2002ヒト単球細胞においてTNFα発現(Jainら、1)およびAcAcではなくβOHBと関連してTNFα、MCP-937発現、ROS蓄積およびcAMPレベルの低下を誘導した(Jainら、2002、Kurepaら、2012)。

ケトン体依存性シグナル伝達現象は、ケトン体濃度が高い(> 5 mM)場合にのみ頻繁に誘発され、不明瞭な機序によってケトンを炎症促進効果に結びつける多くの研究の場合には頻繁に誘発される。 さらに、炎症におけるβOHB対AcAcの矛盾する効果、およびミトコンドリア酸化還元電位に影響を及ぼすAcAc /βOHB比の能力のために、細胞表現型に対するケトン体の役割を評価する最良の実験は、AcAcおよびβOHBの変動比(例えば、(Saito et al。、2016))を変化させることによって、 最後に、AcAcは、使用前に塩基加水分解を必要とするリチウム塩またはエチルエステルとしてのみ商業的に購入することができる。 リチウム陽イオンは独立してシグナル伝達カスケード(マンジ(Monji)ら、1995)を誘導し、AcAcアニオンは不安定である。 最後に、d-βOHB立体異性体のみがAcAcに酸化されうるが、d-βOHBおよびI-βOHBはそれぞれGPR109Aを介してシグナル伝達され、NLRP3インフラマソームを阻害し、脂肪生成性として働くので、ラセミ体d / l-βOHBを用いた研究は混乱させることができる基質。

ケトン体、酸化ストレス、および神経保護

酸化ストレスは、過剰産生および/または排除障害のために、ROSが過剰に提示される状態として典型的に定義される。 ケトン体の抗酸化および酸化ストレス緩和の役割は、特に神経保護の文脈において、インビトロおよびインビボの両方で広く記載されている。 大部分のニューロンは、脂肪酸から高エネルギーのリン酸を効率的に生成しないが、炭水化物が不足しているときにケトン体を酸化するので、ケトン体の神経保護効果は特に重要である(Cahill GF Jr、2006; Edmondら、1987; Yang et al。、1987)。 酸化ストレスモデルにおいて、BDH1誘導およびSCOT抑制は、ケトン体代謝が、多様な細胞シグナル伝達、酸化還元電位、または代謝要求を維持するように再プログラムされ得ることを示唆している(Nagaoら、2016; Tieuら、2003)。

ケトン体は、ニューロンおよび心筋細胞における細胞損傷、損傷、死およびより低いアポトーシスの等級を減少させる(Hacesら、2008; Maaloufら、2007; Nagaoら、2016; Tieuら、2003)。 呼び出されたメカニズムは様々であり、必ずしも直線的に濃度に関連するとは限らない。 AcAcは多数のROS種を捕捉するが、生理学的範囲(IC50 20-67 mM)を超える濃度(Haces et al。、2008)においてのみ、(dまたはl)-OHOHBを低ミリモル濃度でROS(ヒドロキシルアニオン)を捕捉する。 逆に、電子輸送鎖のレドックス電位に対する有益な影響は、d-βOHBに共通して関連するメカニズムである。 3つのケトン体(d / l-βOHBおよびAcAc)は、神経細胞死およびROS蓄積を、解糖の化学的阻害によって誘発されたが、d-βOHBおよびAcAcのみがニューロンのATP低下を防止した。 逆に、低血糖インビボモデルでは、AcAcは海馬脂質過酸化を防止しなかった(dacesまたはlox)-βOHBではなく(Hacesら、2008; Maaloufら、2007; Marosiら、2016; Murphy、2009; Tieuら、2003)。 ケトン生成飼料(87%kcal脂肪および13%タンパク質)を与えられたマウスのインビボ研究は、抗酸化能力(Zieglerら、2003)の神経解剖学的変化を示したが、海馬で最も大きな変化が観察され、グルタチオンペルオキシダーゼおよび総抗酸化能。

ケトン食、ケトンエステル(ケトン食および外因性ケトン体の治療的使用も参照)、またはβOHB投与は、虚血性脳卒中のモデルにおいて神経保護を発揮する(Rahmanら、2014)。 パーキンソン病(Tieuら、2003)。 中枢神経系酸素毒性発作(D'Agostinoら、2013)。 てんかん性けいれん(Yum et al。、2015); ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシスおよび卒中様(MELAS)エピソード症候群(Freyら、2016)およびアルツハイマー病(CunnaneおよびCrawford、2003; Yinら、2016)。 逆に、最近の報告は、ミトコンドリア生合成および抗酸化シグネチャの増加にもかかわらず、異常なミトコンドリアDNA修復のトランスジェニックマウスモデルにおけるケトン誘発食による神経変性進行の組織病理学的証拠を示した(Lauritzenら、2016)。 他の矛盾する報告は、高ケトン体濃度への曝露が酸化ストレスを引き出すことを示唆している。 高いβOHBまたはAcAc用量は、ウシ肝細胞において一酸化窒素分泌、脂質過酸化、SODの発現低下、グルタチオンペルオキシダーゼおよびカタラーゼを誘導したが、ラット肝細胞において、MAPK経路誘導はAcAcに起因するがβOHBには起因しない(Abdelmegedら、XNUMX; Shi)。ら、XNUMX; Shiら、XNUMX)。

ROS /スーパーオキシド産生を阻害し、脂質過酸化およびタンパク質酸化を防止し、抗酸化タンパク質レベルを上昇させ、ミトコンドリア呼吸およびATP産生を改善する(Abdelmegeedら、2004; Haces)ことにより、ほとんどの報告はβOHBを酸化ストレスの弱化と関連づける2008; Jainら、1998; Kanikarla-MarieおよびJain、2002; Maaloufら、2015; MaaloufおよびRho、2007; Marosiら、2008; Tieu et。 2016; Yinら、2003; Zieglerら、2016)。 AcAcは酸化ストレスの誘導とβOHBより直接的に相関しているが、これらの影響は、必ずしも前向きの炎症反応から解明されるとは限らない(Jainら、2003; Kanikarla-Marie and Jain、2002; Kanikarla-Marie and Jain 、2015)。 さらに、多面的ケトジェネシス食餌によって与えられる見かけの抗酸化効果は、ケトン体自体によって形質導入されず、ケトン体によって与えられる神経保護は、完全に酸化的ストレスに起因しない可能性があることを考慮することが重要である。 例えば、グルコース欠乏の間、皮質ニューロンにおけるグルコース欠乏のモデルにおいて、βOHBは、自食流を刺激し、ニューロン死の減少に関連するオートファゴソームの蓄積を妨げた(Camberos-Lunaら、2016)。 d-βOHBはHDAC阻害を介して前向きにカノニカル抗酸化タンパク質FOXO2016a、SOD、MnSODおよびカタラーゼも誘導する(Nagaoら、3; Shimazuら、2016)。

非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)とケトン体M代謝

肥満に関連したNAFLDおよび非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、西欧諸国における肝疾患の最も一般的な原因であり(Rinella and Sanyal、2016)、NASH誘発性肝不全は肝移植の最も一般的な理由の1つです。 肝細胞におけるトリアシルグリセロールの過剰な貯蔵>肝臓重量の5%(NAFL)単独では変性肝機能を引き起こさないが、ヒトにおけるNAFLDへの進行は全身性インスリン抵抗性および2型糖尿病のリスク増加と相関し、そして心血管疾患および慢性腎臓病(Fabbriniら、2009; Targherら、2010; Targher and Byrne、2013)。 NAFLDおよびNASHの病原性機序は完全には理解されていないが、肝細胞代謝、肝細胞オートファジーおよび小胞体ストレスの異常、肝免疫細胞機能、脂肪組織炎症、ならびに全身性炎症メディエーターを含む(Fabbriniら、XNUMX; MasuokaおよびChlasani、XNUMX)。 ; Targherら、XNUMX; Yangら、XNUMX)。 炭水化物、脂質、およびアミノ酸代謝の摂動は、ヒトおよびモデル生物において肥満、糖尿病、およびNAFLDの中で起こり、それらに寄与している([Fareseら、2009; LinおよびAccili、2013; Newgard、2010; SamuelおよびN. Shulman、2010; SunとLazar、2012)]。 細胞質内脂質代謝における肝細胞異常はNAFLDにおいて一般的に観察されるが(Fabbrini et al。、2011b)、脂肪の酸化的処理を支配するミトコンドリア代謝の役割はNAFLDの病因においてはあまり明らかではない。 ミトコンドリア代謝の異常は、NAFLD / NASH病因において発生し、それに寄与する(Hyotylainenら、XNUMX; Serviddioら、XNUMX; Servididoら、XNUMX; Weiら、XNUMX)。 一般的なもの(Feligら、2012; Iozzoら、2012; Koliakiら、2013; Satapatiら、2010; Satapatiら、2016; Sunnyら、2011)はあるが統一されていない( Koliaki and Roden、2008; Perry et al。、2008; Rector et al。、1974)は、本物のNASH、肝ミトコンドリア酸化、特に脂肪酸化の発症に先立って、肥満、全身性インスリン抵抗性を増大させるというコンセンサス、そしてNAFLD。 NAFLDが進行するにつれて、酸化能力 異質性、個々のミトコンドリアの間でさえ出現し、そして最終的に酸化的機能が損なわれるようになる(Koliakiら、2015; Rectorら、2010; Satapatiら、2008; Satapatiら、2012)。

ケトジェネシスは、しばしば肝脂肪酸化の代理として使用される。 動物モデルではNAFLDが進行し、人間ではおそらくケトン生成の障害が生じる。 不完全に定義された機序を介して、高インシュリン血症はケージェネシスを抑制し、おそらくリーンコントロールと比較して低ケトン血症に寄与する(Bergmanら、2007; Bickertonら、2008; Satapatiら、2012; Soetersら、2009; Sunny et al。 、2011; Viceら、2005)。 それにもかかわらず、循環するケトン体濃度がNAFLDを予測する能力は議論の余地がある(Mannist et al。、2015; Sanyal et al。、2001)。 動物モデルにおける頑強な定量的磁気共鳴分光法は、中等度のインスリン抵抗性でケトン代謝回転速度を上昇させたが、より重篤なインスリン抵抗性では低下した速度が明らかであった(Satapati et al。、2012; Sunny et al。、2010)。 脂肪肝を有する肥満のヒトでは、ケトン生成速度は正常であり(Bickertonら、2008; Sunny et al。、2011)、従ってケトン生成の速度は肝細胞内の脂肪酸負荷の増加と比較して減少する。 その結果、β酸化由来のアセチルCoAは、TCAサイクルにおける末端酸化、末端酸化の増加、嫌気性菌/カタラーゼ症によるホスホエノールピルビン酸駆動糖新生、および酸化ストレスに導くことができる。 アセチル-CoAはまた、脂質生成の前駆基質であるクエン酸塩としてミトコンドリアから輸出される可能性がある(図4)(Satapatiら、2015; Satapatiら、2012; Solinasら、2015)。 ケトン体形成は、インスリンまたは長期肥満による絶食(Satapati et al。、2012)に対して反応が少なくなるが、これの根本的なメカニズムおよび下流の結果は不完全に理解されたままである。 最近の証拠は、mTORC1が、PPARα媒介性のHmgcs2016誘導を阻害するという観察(Senguptaら、1)(また、 HMGCS2およびSCOT / OXCT2010の規制を参照)。

我々のグループからの予備的観察は、ケトン生成不全の有害な肝臓の結果を示唆している(Cotterら、2014)。 炭水化物が充満していても非ケトゲン性の状態であっても、ケトン体の障害がグルコース代謝異常に寄与し、脂肪性肝炎を引き起こすという仮説を検証するため、我々は標的化されたアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO) Hmgcs2。 標準的な低脂肪飼料を与えた成体マウスにおけるHMGCS2の消失は、軽度の高血糖症を引き起こし、何百もの肝代謝産物の生成を著しく増加させた。 ケト生成が不十分なマウスの高脂肪食餌は、広範な肝細胞傷害および炎症を生じた。 これらの知見は、(i)ケトン生成が受動的なオーバーフロー経路ではなく、肝臓および統合された生理学的恒常性における動的な節であり、(ii)NAFLD / NASHおよび肝臓のグルコース代謝の障害を緩和するための慎重なケトン生成の増強が探求にふさわしいこと。

どのようにケトン生成の障害が肝障害およびグルコース恒常性の変化に寄与するか? 第一の考察は、原因がケトン生成フラックスの欠損かケトンそれ自体かどうかである。 最近の報告では、ケトン体は、n-3多価不飽和脂肪酸(Pawlak et al。、2015)に応答して、酸化的ストレスによって引き起こされる肝臓損傷を緩和する可能性があることを示唆している。 肝細胞におけるSCOT発現の欠如のために、ケトン体は酸化されないが、それらは脂質生成に寄与し、それらの酸化とは無関係の様々なシグナリングの役割を果たすことができる(ケトン体およびβOHBの非酸化代謝代謝産物もまたシグナル伝達メディエーター)。 また、肝細胞由来ケトン体が、星状細胞およびクッパー細胞マクロファージを含む肝腺内の隣接細胞型のシグナルおよび/または代謝産物として役立つ可能性がある。 入手可能な限られた文献は、マクロファージがケトン体を酸化することができないことを示唆しているが、これは古典的方法論を用いてのみ、腹腔マクロファージ(Newsholmeら、1986; Newsholmeら、1987)骨髄由来マクロファージにおける豊富なSCOT発現を考慮すると適切である(Youmら、2015)。

肝細胞のケトン生成フラックスは、細胞防御性であってもよい。 有力なメカニズムはケトジェネシス自体に依存しないかもしれないが、低炭水化物ケトン生成食餌はNAFLDの改善に関連している(Browningら、2011; Fosterら、2010; Kaniら、2014; Schugar and Crawford、2012) 。 本発明者らの観察は、肝細胞ケトン生成が、TCAサイクルフラックス、栄養フラックス、ホスホエノールピルビン酸由来糖新生(Cotterら、2014)、およびグリコーゲン代謝回転をフィードバックし、調節し得ることを示す。 ケト生成障害は、アセチル-CoAにTCAフラックスを増加させることを指示し、肝臓ではROS媒介性傷害が増加する(Satapati et al。、2015; Satapati et al。、2012)。 炭素毒性を証明することができるde novoで合成された脂質種への炭素の転用を強制する; NAD +へのNADHの再酸化を防止する(Cotterら、2014)(図4)。 総合的に考えると、相対ケトン生成不全が不適応になり、高血糖に寄与し、脂肪性肝炎を誘発し、これらの機構がヒトNAFLD / NASHにおいて機能するかどうかについての今後の実験が必要である。 疫学的証拠が、脂肪性肝炎の進行中のケトン生成の障害を示唆しているので(Embadeら、2016; Marinouら、2011; Mannist et al。、2015; Pramfalkら、2015; Safaeiら、2016)肝臓のケトン生成は有益であることが証明された(Degirolamoら、2016; Hondaら、2016)。

ケトン体とハートF気絶 (HF)

代謝率が400 kcal / kg /日を超え、代謝回転が6 –35 kg ATP /日である場合、心臓はエネルギー消費と酸化要求量が最も高い臓器です(Ashrafianら、2007; Wangら、 2010b) 心筋エネルギー代謝回転の大部分はミトコンドリア内にあり、この供給の70%はFAOから生じます。 心臓は通常の条件下で雑食性でありそして柔軟であるが、病理学的にリモデリングする心臓(例えば高血圧または心筋梗塞のため)および糖尿病性心臓はそれぞれ代謝的に柔軟ではなくなる(Balasse and Fery、1989; BING、1954; Fukaoら、2004)。 ; Lopaschukら、2010; Taegtmeyerら、1980; Taegtmeyerら、2002; Youngら、2002)。 実際、マウスモデルにおける心臓燃料代謝の遺伝的にプログラムされた異常は、心筋症を引き起こす(Carleyら、2014; Neubauer、2007)。 生理学的条件下では、正常な心臓は脂肪酸およびグルコースの酸化を犠牲にしてそれらの送達に比例してケトン体を酸化し、そして心筋は単位質量当たりの最も高いケトン体消費者である(BING、1954; Crawfordら、2009; GARLANDら)。 、XNUMX; Hasselbainkら、XNUMX; Jeffreyら、XNUMX; Pelletierら、XNUMX; Tardifら、XNUMX; Yanら、XNUMX)。 脂肪酸酸化と比較して、ケトン体はよりエネルギー的に効率的であり、投資される酸素1分子当たりのATP合成に利用可能なより多くのエネルギーをもたらす(P / O比)(Kashiwayaら、1962; Satoら、2003; Veech、1995)。 。 ケトン体酸化はまた、ユビキノンを酸化状態に保ち、FAOよりも潜在的に高いエネルギーを生み出し、それは電子輸送鎖の酸化還元スパンを上げ、より多くのエネルギーを利用可能にする。 合成する ATP(佐藤ら、XNUMX; Veech、XNUMX)。 ケトン体の酸化はまた、ROS産生、したがって酸化ストレスを低下させる可能性がある(Veech、XNUMX)。

予備的介入研究および観察研究は、心臓におけるケトン体の有益な役割を示唆している。 実験的な虚血/再灌流傷害の状況において、ケトン体は、心臓におけるミトコンドリアの存在量の増加または重要な酸化的リン酸化の上方制御のために、潜在的な心臓保護作用を与えた(Al-Zaidら、2007; Wangら、2008)メディエーター(Snorekら、2012; Zouら、2002)。 最近の研究は、ケトン体の利用が、ヒトの以前の観察を支持するマウス(Aubertら、2016)およびヒト(Bediら、2016)の心不全で増加することを示す(BING、1954; Fukaoら、2000; Janardhanら、2011; Longoら、2004; Rudolph and Schinz、1973、Tildon and Cornblath、1972)。 循環ケトン体濃度は、充填圧力に直接比例して、心不全患者において増加し、その機構および意義は未知のままである(Kupariら、1995; Lommiら、1996; Lommiら、1997; Neelyら、1972)、心筋細胞における選択的SCOT欠損マウスは、外科的に誘発された圧力過負荷損傷(Schugarら、2014)に応答して、病理学的心室リモデリングおよびROSサインの加速を示す。

糖尿病治療における最近の興味深い観察は、心筋ケトン代謝と病理学的心室リモデリングとの潜在的な関連を明らかにしている(図5)。 腎近位管状ナトリウム/グルコース共輸送体2(SGLT2i)の阻害は、ヒト(Ferranniniら、2016a; Inagakiら、2015)およびマウス(Suzukiら、2014)における循環ケトン体濃度を、肝臓ケトジェネシス(Ferranniniら、2014; Ferranniniら、2016a; KatzおよびLeiter、2015; Mudaliarら、2015)。 驚くべきことに、これらの薬剤の少なくとも1つは、HF入院を減少させ(例えば、EMPA-REGアウトカム試験によって明らかにされるように)、心血管死亡率を改善した(Fitchettら、2016; Sonessonら、2016; Wuら、2016a ; Zinmanら、2015)。 関連するSGLT2iへの有益なHFアウトカムの背後にあるドライバーメカニズムは積極的に議論されたままであるが、生存利益はケトーシスを含む将来的に多因子性であるが、体重、血圧、グルコースおよび尿酸レベル、動脈硬度、交感神経系、 (Raz and Cahn、2016; Vallon and Thomson、2016)が含まれるが、これらに限定されない。 まとめると、HF患者、またはHFを発症するリスクが高い患者の治療的に増加するケトン血症は議論の余地があるが、前臨床および臨床研究では積極的な調査が行われているという考え方がある(Ferranniniら、2016b; Kolwiczら、 2016; LopaschukおよびVerma、2016; Mudaliarら、2016; Taegtmeyer、2016)。

癌Bのケトン体イオロジー

ケトン体とがんとの関連が急速に浮上していますが、動物モデルとヒトの両方の研究によって様々な結論が得られています。 ケトン代謝は動的かつ栄養状態に反応するので、精密誘導栄養療法の可能性のために癌との生物学的関連を追求することは魅力的です。 癌細胞は、急速な細胞増殖および増殖を維持するために代謝再プログラミングを受ける(DeNicolaおよびCantley、2015; PavlovaおよびThompson、2016)。 癌細胞代謝における古典的なウォーバーグ(Warburg)効果は、エネルギーを伝達し、酸化的リン酸化および限られたミトコンドリア呼吸に対する依存性を補償するための解糖および乳酸発酵の主要な役割から生じる(De Feyterら、2016; Grabackaら、2016; Kangら、2015; Poffら、2014; Shuklaら、2014)。 グルコース炭素は、主に、解糖、ペントースリン酸経路、および脂質生成を介して方向付けられ、腫瘍バイオマス拡張に必要な中間体を共に提供する(Grabackaら、2016; Shuklaら、2014; Yoshiiら、2015)。 グルコース欠乏への癌細胞の適応は、アセテート、グルタミン、およびアスパラギン酸を含む代替燃料源を利用する能力によって生じる(Jaworskiら、2016; Sullivanら、2015)。 例えば、ピルビン酸への制限された接近は、エネルギー的および同化的必要性の両方を維持しながら、カルボキシル化によってグルタミンをアセチル-CoAに変換する癌細胞の能力を明らかにする(Yangら、2014)。 癌細胞の興味深い適応は、燃料としてのアセテートの利用である(Comerfordら、2014; Jaworskiら、2016; Mashimoら、2014; WrightおよびSimone、2016; Yoshiiら、2015)。 アセテートはまた、腫瘍細胞の増殖にとって重要である脂質生成のための基質であり、この脂肪生成導管の獲得は、より短い患者の生存およびより大きな腫瘍負荷に関連する(Comerfordら、2014; Mashimoら、2014; Yoshiiら、2015)。

非癌細胞は、グルコース欠乏中に容易にエネルギー源をグルコースからケトン体に移行させる。 この可塑性はがん細胞タイプ間でさらに変動する可能性があるが、インビボで移植された脳腫瘍は周囲の脳組織と同様の程度に酸化された(De Feyterら、2,4)。 「逆ワルブルグ効果」または「二区画腫瘍代謝」モデルは、癌細胞が隣接する線維芽細胞においてβOHB産生を誘発し、腫瘍細胞のエネルギー需要をもたらすと仮定している(Bonuccelliら、13; Martinez-Outschoornら、2)。 肝臓では、肝細胞が肝細胞癌(肝細胞腫)細胞におけるケトン生成からケトン酸化へのシフトは、2つの肝癌細胞株(Zhangら、2016)で観察されるBDH2010およびSCOT活性の活性化と一致する。 実際に、肝臓癌細胞はOXCT2012およびBDH1を発現し、ケトンを酸化するが、血清が枯渇したときのみである(Huangら、1989)。 あるいは、腫瘍細胞のケトン生成も提案されている。 HMGCS1を正常に発現する細胞型である結腸上皮の癌性形質転換中にケト遺伝子発現の動的シフトが示され、HMGCS1が結腸直腸および扁平上皮癌における予後不良の予後マーカーである可能性が示唆されている(Camareroら、 2016; Chenら、2)。 この関連がケトン生成、またはHMGCS2の月光機能を必要とするかどうかは問われない。 逆に、PPARαアゴニストフェノフィブラートによって刺激されたメラノーマおよびグリア芽細胞腫細胞による見かけのβOHB産生は、成長停止と関連していた(Grabackaら、2006)。 癌細胞におけるHMGCS2016 / SCOT発現、ケトン生成およびケトン酸化の役割を特徴付けるためにさらなる研究が必要である。

燃料代謝の領域を超えて、ケトンは、最近、シグナル伝達機構を介して癌細胞の生物学に関与している。 BRAF-V600E +メラノーマの分析は、発癌性BRAF依存性様式におけるHMGCLのOCT1依存性誘導を示した(Kangら、2015)。 HMGCL増強は、より高い細胞AcAc濃度と相関し、BRAFV600E-MEK1相互作用を増強し、腫瘍細胞の増殖および増殖を駆動するフィードフォワードループにおいてMEK-ERKシグナル伝達を増幅した。 これらの所見は、将来の肝外ケトン形成の興味深い問題を提起し、シグナル伝達メカニズム(シグナル伝達メディエーターとしてのβOHBおよび肝外ケトン生成における論争も参照)を支持する。 癌代謝に及ぼすAcAc、d-βOHB、およびl-βOHBの独立した影響を考慮することも重要であり、HMGCLを考慮すると、ロイシンの異化もまた混乱する可能性がある。

癌動物モデルにおけるケトン食の効果(ケトン食および外因性ケトン体の治療的使用も参照)は多様である(De Feyterら、2016; Klementら、2016; Meidenbauerら、2015; Poffら)。 、XNUMX; Seyfriedら、XNUMX; Shuklaら、XNUMX)。 肥満、癌、およびケトン食の間の疫学的関連が議論されているが(Liskiewiczら、2014; Wright and Simone、2011)、動物モデルおよびヒト研究におけるケトン食を用いたメタ分析は生存に対する有益な影響を示唆した。ケトーシスの大きさ、食事開始の時期、および腫瘍の位置に将来的に関連する利益がある(Klementら、2014; Woolfら、2016)。 ケトン体(d-βOHBまたはAcAc)による膵臓癌細胞の治療は増殖、増殖を阻害した 解糖、およびケトン食(81%kcal脂肪、18%タンパク質、1%炭水化物)は、移植癌を有する動物においてインビボ腫瘍重量、血糖症、および筋肉および体重の増加を減少させた(Shukla et al。、2014)。 食餌中にケトン補給を受けたマウスにおいて転移性膠芽腫細胞モデルを用いて同様の結果が観察された(Poffら、2014)。 逆に、ケトン食(91%kcal脂肪、9%タンパク質)は、循環βOHB濃度を増加させ、血糖を減少させたが、神経膠腫を有するラットの腫瘍体積または生存期間のいずれにも影響を及ぼさなかった(De Feyter et al。、2016)。 グルコースケトン指数は、ヒトおよびマウスにおけるケトン食誘発性脳腫瘍治療の代謝管理を改善する臨床指標として提案されている(Meidenbauerら、2015)。 まとめると、癌生物学におけるケトン体代謝およびケトン体の役割はそれぞれ扱いやすい治療選択肢をもたらすために憂慮すべきものであるが、基本的な側面はまだ明らかにされていない。体対ケトン食、(ii)癌細胞の種類、ゲノムの多型、グレード、および病期。 (iii)ケトン状態への曝露のタイミングと期間。

Dr Jimenez White Coat

ケトン生成は、ケトン体によって、脂肪酸およびケトン生成アミノ酸の分解によって生成される。 この生化学的プロセスは、血糖の不在に対する応答として、絶食の状況下で様々な臓器、特に脳にエネルギーを提供する。 ケトン体は、主に肝臓細胞のミトコンドリアで産生される。 他の細胞はケトン生成を行うことができるが、肝細胞としてはそれほど効果的ではない。 ケトン生成はミトコンドリアで起こるので、そのプロセスは独立して調節される。

Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

ケトン食と外因性ケトンBの治療への応用

治療ツールとしてのケトン誘発食およびケトン体の適用はまた、肥満およびNAFLD / NASHを含む非癌性の状況においても生じている(Browningら、XNUMX; Fosterら、XNUMX; SchugarおよびCrawford、XNUMX)。 心不全(Huynh、XNUMX; Kolwiczら、XNUMX; Taegtmeyer、XNUMX)。 神経学的および神経変性疾患(Martinら、2011; McNallyおよびHartman、2010; Rho、2012; Rogawskiら、2016; YangおよびCheng、2016; Yaoら、2016)。 先天性代謝異常(Scholl-Bürgiら、2016)。 そして運動パフォーマンス(Cox等、2012)。 ケトン食の効果は、特に以下の分野で高く評価されています。 治療 特に薬剤耐性患者におけるてんかん発作の治療。 大部分の研究は小児患者におけるケトン食療法を評価し、そして50ヶ月後に発作頻度の最大約3%の減少を明らかにし、選択された症候群における改善された有効性を伴う(Wuら、2016b)。 成人てんかんでの経験はより限られているが、症状のある一般化されたてんかん患者ではより良い反応で、同様の減少が明白である(Nei et al。、2014)。 根本的な抗痙攣機序は不明であるが、仮定された仮説にはグルコース利用/解糖の減少、グルタミン酸輸送の再プログラム、ATP感受性カリウムチャネルまたはアデノシンA1受容体への間接的影響、ナトリウムチャネルアイソフォーム発現の変化、またはレプチンを含む循環ホルモンへの影響が含まれるLambrechtsら、2016; Linら、2017; Lutas and Yellen、2013)。 かどうかは不明のままです。 抗けいれん薬 効果は主にケトン体に起因する、または低炭水化物食のカスケード代謝の結果によるものです。 それにもかかわらず、ケトンエステル(下記参照)は、誘発発作の動物モデルにおいて発作閾値を上昇させるようである(Ciarloneら、2016; D'Agostinoら、2013; Viggianoら、2015)。

アトキンス型およびケトゲン性低炭水化物食は、しばしば不快であると考えられ、便秘、高尿酸血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、腎石症、ケトアシドーシス、高血糖を引き起こし、循環コレステロールおよび遊離脂肪酸濃度を上昇させることがある(Bisschopら、2001 ; Kossoff and Hartman、2012; Kwiterovichら、2003; Suzukiら、2002)。 これらの理由から、長期的な遵守は課題を提起します。 げっ歯類の研究では、一般に、頑強なケトーシスを引き起こす特徴的な多量栄養素分布(94%kcal脂肪、1%kcal炭水化物、5%kcalタンパク質、Bio-Serv F3666)を用いる。 しかしながら、10%kcalまでタンパク質含量を増加させると、ケトーシスは実質的に減少し、5%kcalタンパク質の制限は交絡する代謝および生理学的効果を与える。 この食事処方はまた、コリン枯渇であり、肝臓傷害に対する感受性に影響を及ぼす別の変数、およびケトン生成さえもある(Garbowら、2011; Jornayvazら、2010; Kennedyら、2007; Pissiosら、2013; Schugar et al。、2013)。 マウスにおけるケトジェニック食餌の長期摂取の効果は不完全に定義されているが、マウスの最近の研究では、ケモジェニック食餌でのマウスの正常な生存および肝臓傷害マーカーの欠如が、アミノ酸代謝、エネルギー消費、顕著に再プログラムされた(Dourisら、2015)。

ケトン飼料に代わるメカニズムを介してケトーシスを増加させる機構には、摂取可能なケトン体前駆体の使用が含まれる。 グルコースおよびインスリンの循環濃度は比較的正常であり、細胞はグルコースの摂取および利用を余儀なくされるため、外因性ケトン体の投与は正常な生理学において遭遇しない独自の生理学的状態を作り出すことができる。 ケトン体自体が短い半減期を有し、治療用ケトーシスを達成するためのナトリウムβOHB塩の摂取または注入は、不都合なナトリウム負荷を引き起こす。 R / S-1,3-ブタンジオールは、肝臓で容易に酸化されてd / l-βOHBを生じる非毒性のジアルコールである(Desrochersら、1992)。 明確な実験的文脈では、この用量はマウスまたはラットに7週間もの間毎日投与され、投与後5時間以内に最大2mMの循環βOHB濃度をもたらし、これは少なくともさらに3h(D'Agostino)安定である。ら、XNUMX)。 R / S-1,3-ブタンジオール(Carpenter and Grossman、1983)を与えられたげっ歯類において、食物摂取の部分的な抑制が観察されている。 さらに、化学的に異なる3種のケトンエステル(KE)、(i)R-1,3-ブタンジオールおよびd-βOHB(R-3-ヒドロキシブチルR-βOHB)のモノエステル。 (ii)グリセリル - トリス-βOHB; RN、S-1,3-ブタンジオールアセトアセテートジエステルも広範に研究されている(Brunengraber、1997; Clarkeら、2012a; Clarkeら、2012b; Desrochersら、1995a; Desrochersら、 1995b; Kashiwayaら、2010)。 前者の固有の利点は、腸または肝臓でのエステラーゼ加水分解後、KEのモル当たり2モルの生理学的d-βOHBが生成されることである。 3 mg / kgまでの用量でRN-714-ヒドロキシブチルR-βOHBを摂取したヒトにおいて、安全性、薬物動態および耐性が最も広く研究され、6 mMまで循環d-βOHB濃度が得られた(Clarkeら、2012a; Coxら、2016; Kemperら、2015; Shivvaら、2016)。 げっ歯類において、このKEは、カロリー摂取量および血漿総コレステロールを減少させ、褐色脂肪組織を刺激し、インスリン抵抗性を改善する(Kashiwayaら、2010; Kemperら、2015; Veech、2013)。 R-3-hydroxybutyl R-βOHB摂取は、炭水化物を刺激してインスリン分泌を刺激した場合でさえ、骨格筋解糖および血漿乳酸濃度を低下させ、筋肉内のトリアシルグリセロール酸化を増加させ、筋肉グリコーゲン含量を保存することを最近の知見は示している(Cox et al。、2016)。 このような興味深い結果のさらなる開発が必要とされるのは、持久力運動能力の改善が主に2 / 8被験者のKEに対する頑強な反応であるからである。 それにもかかわらず、これらの結果は、他の基質に対するケトン酸化の選択を示す古典的研究を支持する(GARLANDら、1962; Hasselbainkら、2003; Stanleyら、2003; Valente-Silvaら、2015)訓練された選手はケトンをよりプライムすることができる(Johnsonら、1969a; Johnson and Walton、1972; Winderら、1974; Winderら、1975)。 最後に、同等のカロリー摂取量(多量栄養素の間で差異的に分布する)および等しい酸素消費率に続いて改善された運動能力を支持するメカニズムが決定されている。 ラットのR-3-ヒドロキシブチルR-βOHBへの一時的な曝露は、トレッドミル時間の増加、認知機能の改善、およびex vivoで灌流された心臓における明らかなエネルギー的利益と関連していた(Murrayら、2016) 。

今後の展望

かつては主に、脂肪燃焼による有毒排出物を山積 炭水化物 制限されました 州(「ケトン毒性」パラダイム)は、最近の観察は、ケトン体代謝が炭水化物を含む州でさえも有益な役割を果たすという考えを支持している。ケトホルメチック仮説。 ケトン代謝を操作するための容易な栄養学的および薬理学的アプローチはそれを魅力的な治療標的にするが、積極的に提起されたが慎重な実験は基礎研究室および翻訳研究室の両方に残る。 心不全、肥満、NAFLD / NASH、2型糖尿病、および癌におけるケトン代謝の活用の役割を定義する分野で、満たされていないニーズが生まれています。 可能性のあるPTMの規制を含む、ケトン体の「非標準的」シグナル伝達の役割の範囲と影響 フィードバック そして代謝経路やシグナル伝達経路に進むには、より深い探査が必要です。 最後に、肝外ケトン化は、興味深いパラクリンおよびオートクリンシグナル伝達機構、ならびに治療目的を達成するために神経系および腫瘍内の共代謝に影響を及ぼす機会を開く可能性がある。

謝辞

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

脚注

Ncbi.nlm.nih.gov

結論として、ケトン体は、人体に容易に利用可能な十分なグルコースがない場合、エネルギー源として使用するために肝臓によって生成される。 ケトジェネシスは、特に他の細胞性炭水化物の貯蔵が枯渇した後に、血液中のグルコースレベルが低い場合に起こる。 上記の記事の目的は、燃料代謝、シグナル伝達、および治療におけるケトン体の多次元的役割を議論することであった。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックと脊髄の健康問題に限られています。 主題について話し合うには、ジェメネス博士にお気軽にお問い合わせください。 915-850-0900 .

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参照元: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

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