生化学の痛み| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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痛みの生化学: 全ての疼痛症候群は炎症プロファイルを有する。 炎症性プロフィールは、人によって異なることがあり、異なる時間に1人で変化する可能性もある。 疼痛症候群の治療は、この炎症プロファイルを理解することである。 疼痛症候群は、医学的、外科的、またはその両方で治療される。 目標は、炎症メディエーターの産生を抑制/抑制することである。 そして成功した結果は、炎症が少なく、もちろん痛みが少なくなる結果である。

生化学の痛み

目的:

  • キープレーヤーは誰ですか?
  • 生化学的メカニズムは何ですか?
  • 結果は何ですか?

炎症のレビュー:

キープレーヤー

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痛みの生化学エルパソtx。なぜ私の肩は痛いのですか? 肩の痛みの神経解剖学的&生化学的基礎のレビュー

抽象

患者が「なぜ私の肩が痛むのですか? 会話はすぐに科学理論と時には説いていない推測に変わります。 臨床医は、しばしば、説明の科学的根拠の限界を認識し、肩の痛みの性質についての理解の不完全さを実証する。 このレビューは、将来の研究への洞察と肩の痛みを治療するための新しい方法を提供する目的で、肩の痛みに関連する基本的な質問に答えるための体系的なアプローチをとっています。 (1)脊髄、(2)脳、(3)肩の受容体の位置、および(4)末梢受容体、(5)末梢疼痛プロセシングまたは「侵害受容」、 )肩の神経解剖学。 我々はまた、これらの要因が、肩の痛みの臨床的提示、診断および治療の変動性にどのように寄与し得るかを考察する。 このようにして、我々は、末梢痛み検出システムの構成部品の概要と、臨床的痛みを生じさせるために相互作用する肩痛の中枢痛み処理メカニズムを提供することを目指す。

はじめに:クリニックにとって重要な痛みの科学の歴史

痛みの性質は、一般に、過去1世紀にわたり多くの論争の対象となっている。 17th世紀において、デカルトの理論1は、痛みの強度が関連する組織損傷の量に直接関係しており、その痛みが1つの別個の経路で処理されたと提案した。 これまでの多くの理論は、脳内の「特異的な」末梢性痛み受容体の刺激の結果としての痛みを見ている、いわゆる二元性のDescartian哲学に頼っていました。 20th世紀には、2つの相反する理論、すなわち特異性理論とパターン理論の間の科学的な戦いが続いた。 Descartianの特異性理論は、痛みが特異的な受容体の強い刺激から生じると感じている一方で、「パターン理論」は感覚入力の特定の別個の様式であると感じました.2 1965、Wall and Melzackの3ゲート理論の痛みは、痛覚の知覚が感覚フィードバックと中枢神経系の両方によって調節されるモデルの証拠を提供した。 同時に、痛み理論のもう一つの大きな前進が、オピオイドの特定の作用様式の発見を見ました.4続いて、最近の神経イメージングと分子医学の進歩により、痛みの全体的理解が大幅に拡大しました。

では、これはどのように肩の痛みに関係していますか? 肩の痛みは一般的な臨床上の問題です身体によって痛みが処理される方法を強く理解することは、患者の痛みを最もよく診断し治療するために不可欠です。 病理と痛みの認識との間の不一致を説明することを約束する痛みの処理に関する知識の進歩は、特定の患者が特定の治療法に反応しない理由を説明するのにも役立つ。

痛みの基本的なブロック

末梢感受性受容体:機械受容体および「侵害受容器」は、

ヒトの筋骨格系には数多くの種類の末梢感覚受容器が存在する。 5それらは、それらの機能(機械受容体、温度受容体または侵害受容器)または形態(遊離神経終末またはカプセル化受容体の異なる型)に基づいて分類することができる.5異なる型の受容体は、特定の化学マーカー。 受容体の異なる機能的クラス間には重大な重複が存在する

末梢痛みの処理:「侵害受容」

組織損傷は、ブラジキニン、ヒスタミン、5-ヒドロキシトリプタミン、ATP、一酸化窒素およびある種のイオン(K +およびH +)を含む、損傷を受けた細胞によって放出される様々な炎症メディエータを伴う。 アラキドン酸経路の活性化は、プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエンの産生をもたらす。 インターロイキンや腫瘍壊死因子αなどのサイトカイン、神経成長因子(NGF)などのニューロトロフィンも放出され、炎症の促進に密接に関係しています。興奮性アミノ酸(グルタミン酸)やオピオイドなどの他の物質これらの薬剤の中には侵害受容器を直接活性化するものもありますが、他の細胞を動員してさらに促進剤を放出するものもあります。15この局所的プロセスにより応答性が向上します侵害受容ニューロンのそれらの正常な入力および/または通常の閾値下の入力に対する応答の漸増は、「末梢感作」と呼ばれる。 図1は関係する重要なメカニズムのいくつかを要約します。

痛みの生化学エルパソtx。NGFおよび一過性受容体ポテンシャルカチオンチャネルサブファミリーVメンバー1(TRPV1)受容体は、炎症および侵害受容器感作に関しては共生関係を有する。 NGFは、肥満細胞によるヒスタミンおよびセロトニン(19-HT5)の放出を刺激し、また侵害受容器を感作し、Aδ繊維の特性を変える可能性があり、その結果、より大きな割合が侵害受容性 TRPV3レセプターは、一次求心性繊維の亜集団に存在し、カプサイシン、熱およびプロトンによって活性化される。 TRPV1受容体は、求心性繊維の細胞体内で合成され、末梢および中心の両方の端末に輸送され、侵害受容性求心性線維の感受性に寄与する。 炎症はNGF産生を末梢的にもたらし、次いで侵害受容器末端上のチロシンキナーゼ受容体型1受容体に結合し、次いでNGFは細胞体に輸送され、TRPV1転写のアップレギュレーションを導き、結果として侵害受容器感受性を増加させる.1 19 NGFおよび他の炎症性メディエーターはまた、多様な二次メッセンジャー経路を介してTRPV20を感作する。 コリン作動性受容体、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体およびソマトスタチン受容体を含む多くの他の受容体も末梢侵害受容器感受性に関与すると考えられている。

21-25いくつかの化学メディエーターは侵害受容器を直接活性化するが、ほとんどは感覚ニューロン自体を直接活性化するのではなく、感覚ニューロン自体を変化させる。 これらの変化は、翻訳後の初期または転写依存の遅延である可能性がある。 前者の例は、膜結合タンパク質のリン酸化に起因するTRPV1受容体または電位依存性イオンチャネルの変化である。 後者の例には、TRV1チャネル産生におけるNGF誘発性の増加および細胞内転写因子のカルシウム誘発性の活性化が含まれる。

侵害受容の分子メカニズム

痛みの感覚は、実際のまたは近い将来の傷害を警告し、適切な防御反応を誘発する。 残念ながら、痛みはしばしば警告システムとしての有用性を失い、代わりに慢性的な衰弱になります。 慢性期へのこの移行は、脊髄および脳内の変化を伴うが、一次感覚ニューロンのレベルで、疼痛メッセージが開始されるところで顕著な調節も存在する。 これらのニューロンが痛みを生じさせる熱的、機械的または化学的性質の刺激をどのように検出するかを決定する努力は、新しいシグナル伝達機構を明らかにし、急性から持続的な痛みへの移行を容易にする分子事象の理解に近づけた。

痛みの生化学エルパソtx。侵害受容器の神経化学

グルタミン酸塩は、すべての侵害受容器において優勢な興奮性神経伝達物質である。 しかしながら、成体DRGの組織化学的研究は、無髄化C線維の2つの広い分類を明らかにする。

痛みを悪化させる化学変換器

上記のように、損傷は、侵害受容器の感受性を熱刺激および機械刺激の両方に増加させることによって、痛みの経験を高めます。 この現象は、環境36(図3)における一次感覚末端および非神経細胞(例えば、線維芽細胞、肥満細胞、好中球および血小板)からの化学メディエーターの産生および放出から生じる。 炎症スープのいくつかの成分(例えば、プロトン、ATP、セロトニンまたは脂質)は、侵害受容器表面上のイオンチャネルと相互作用することによって直接的にニューロン興奮性を変化させることができ、他のもの(例えば、ブラジキニンおよびNGF)セカンドメッセンジャーシグナリングカスケード11を介してそれらの効果を媒介する。 このような調節機構の生化学的基礎を理解することにはかなりの進歩があった。

細胞外陽子および組織アシドーシス

局所組織アシドーシスは、損傷に対する特徴的な生理学的応答であり、関連する疼痛または不快感の程度は、酸性化の程度とよく相関する。 皮膚への酸(pH37)の適用は、受容野5を神経支配する多峰性侵害受容器の第3またはそれ以上における持続放出を生じる。

痛みの生化学エルパソtx。痛みの細胞と分子メカニズム

抽象

神経系は、広範囲の熱刺激および機械刺激ならびに環境および内因性の化学刺激物を検出および解釈する。 激しい場合、これらの刺激は急性の痛みを生じ、持続的な傷害の設定において、痛み伝達経路の末梢および中枢神経系の構成要素の両方は、激しい可塑性を示し、疼痛シグナルを増強し、過敏症を生じる。 可塑性が反射性反射を促進する場合、それは有益であり得るが、変化が持続する場合、慢性疼痛状態が生じることがある。 遺伝的、電気生理学的、および薬理学的研究は、疼痛を引き起こす有害な刺激の検出、コード化、および変調の基礎となる分子メカニズムを解明している。

はじめに:急性の痛みと持続的な痛み

痛みの生化学エルパソtx。

痛みの生化学エルパソtx。図5。 脊髄(中枢)感作

  1. グルタメート/ NMDA受容体介在性感作。 強力な刺激または持続的損傷後、活性化されたCおよびAδ侵害受容器は、表裏の後角(赤色)の薄層Iの出力ニューロンに、種々の神経伝達物質、例えば、ルテラメート、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)およびATPを放出する。 結果として、シナプス後ニューロンに通常存在するサイレントNMDAグルタミン酸受容体は、シグナル伝達、細胞内カルシウムの増加、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、プロテインキナーゼC(PKC)などのカルシウム依存性シグナル伝達経路およびセカンドメッセンジャーの宿主を活性化することができる。 、プロテインキナーゼA(PKA)およびSrc。 このイベントのカスケードは、出力ニューロンの興奮性を高め、痛みメッセージの脳への伝達を促進する。
  2. 脱抑制。 正常な状況下では、阻害性介在ニューロン(青色)は、薄層I出力ニューロンの興奮性を減少させ、疼痛伝達(抑制性トーン)を調節するために、GABAおよび/またはグリシン(Gly) しかし、傷害の設定において、この阻害は失われ、痛覚過敏をもたらす可能性がある。 さらに、脱抑制は、非侵害受容性有髄Aβ一次求心性神経が疼痛伝達回路に関与し、通常は無害な刺激が今や痛みを伴うと知覚されるようにすることができる。 これは、部分的に、内板IIにおける興奮性PKCγ発現介在ニューロンの脱抑制を介して生じる。
  3. 小膠細胞の活性化。 末梢神経障害は、ミクログリア細胞を刺激するATPおよびケモカインフラクタルカインの放出を促進する。 特に、ミクログリア(紫色)上のプリン作動性、CX3CR1およびToll様受容体の活性化は、層I出力ニューロンによって発現されるTrkB受容体の活性化を介して、興奮性の増加を促進する脳由来神経栄養因子(BDNF)有害かつ無害な刺激(すなわち、痛覚過敏および異痛)の両方に応答して増強された疼痛。 活性化ミクログリアはまた、腫瘍壊死因子α(TNFα)、インターロイキン-1βおよび6(IL-1β、IL-6)、および中枢感作に寄与する他の因子などの多数のサイトカインを放出する。

炎症の化学的環境

末梢感作は、より一般的には、神経線維の化学的環境における炎症関連変化(McMahonら、2008)に起因する。 したがって、組織損傷には、損傷部位(肥満細胞、好塩基球、血小板、マクロファージ、好中球、内皮細胞、ケラチノサイト、およびマクロファージを含む)に内在または浸潤している活性化侵害受容器または非神経細胞から放出される内因性因子線維芽細胞)。 一括して 「炎症スープ」と呼ばれるこれらの因子は、神経伝達物質、ペプチド(サブスタンスP、CGRP、ブラジキニン)、エイコサイドおよび関連脂質(プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、エンドカンナビノイド)、ニューロトロフィン、サイトカイン、およびケモカイン、ならびに細胞外プロテアーゼおよびプロトンが挙げられる。 注目すべきことに、侵害受容器は、これらの炎症誘発性または前鎮痛剤(図4)のそれぞれを認識し応答することができる1つ以上の細胞表面受容体を発現する。 このような相互作用は、神経線維の興奮性を高め、それによって温度または接触に対する感受性を高める。

確かに、炎症性疼痛を軽減するための最も一般的なアプローチは、炎症性スープの成分の合成または蓄積を阻害することを含む。 これは、プロスタグランジン合成に関与するシクロオキシゲナーゼ(Cox-1およびCox-2)を阻害することによって炎症性疼痛および痛覚過敏を軽減する非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリンまたはイブプロフェンによって最もよく例示される。 第2のアプローチは、侵害受容器における炎症剤の作用を遮断することである。 ここでは、末梢感作の細胞メカニズムの新しい洞察を提供する例や、炎症性疼痛を治療するための新しい治療戦略の基礎を形成する例を強調します。

NGFは、おそらく、胚形成中の感覚ニューロンの生存および発生に必要な神経栄養因子としてのその役割について最もよく知られているが、成人では、組織損傷の設定においても産生され、炎症スープの重要な成分を構成する(Ritner et。 al。、2009)。 その多くの細胞標的の中で、NGFは、高親和性NGF受容体チロシンキナーゼ、TrkAならびに低親和性ニューロトロフィン受容体p75(Chao、2003; SniderおよびMcMahon、1998)を発現するペプチド作動性C線維侵害受容器に直接作用する。 NGFは、2つの時間的に異なる機構を介して、熱および機械的刺激に深刻な過敏症を生じる。 最初に、NGF-TrkA相互作用は、ホスホリパーゼC(PLC)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、およびホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)を含む下流のシグナル伝達経路を活性化する。 これは末梢侵害受容器末端、特にTRPV1における標的タンパク質の機能的増強をもたらし、細胞および行動熱感受性の急速な変化をもたらす(Chuangら、2001)。

彼らの前侵害受容メカニズムにかかわらず、ニューロトロフィンまたはサイトカインシグナル伝達を妨げることは、炎症性疾患またはその結果生じる痛みを制御するための主要な戦略となっている。 主なアプローチは、NGFまたはTNF-α作用を中和抗体でブロックすることを含む。 TNF-αの場合、これは、関節リウマチを含む多数の自己免疫疾患の治療において顕著に有効であり、組織破壊および付随する痛覚過敏の両方を劇的に減少させる(Atzeniら、2005)。 成人侵害受容器に対するNGFの主な作用は炎症の設定において生じるので、このアプローチの利点は、痛覚過敏が正常な疼痛知覚に影響を及ぼすことなく減少することである。 実際、抗NGF抗体は現在、炎症性疼痛症候群の治療のための臨床試験中である(Heftiら、2006)。

グルタミン酸/ NMDA受容体媒介性感作

急性疼痛は、侵害受容器の中央末端からのグルタミン酸の放出によって示され、二次後角ニューロンにおいて興奮性のシナプス後電流(EPSC)を生成する。 これは、主に、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のシナプス後AMPAおよびカイネート亜型の活性化を介して生じる。 シナプス後ニューロンにおける閾値以下のEPSCの合計は、最終的に、活動電位の発射および高次ニューロンへの疼痛メッセージの伝達をもたらす。

他の研究では、投射ニューロン自体の変化が抑制過程に寄与していることが示されています。 例えば、末梢神経損傷は、原形質膜を通って正常なK +およびC1-勾配を維持するために不可欠であるK + -Cl-共輸送体KCC2を根本的に下方制御する(Coullら、2003)。 薄層Iプロジェクションニューロンで発現するKCC2をダウンレギュレーションすると、薄層Iプロジェクションニューロンを過分極させるのではなく、GABA-A受容体の活性化が脱分極するようなCl-勾配がシフトする。 これは、興奮性を高め、疼痛伝達を増加させる。 実際、ラットにおけるKCC2の薬理学的遮断またはsiRNA媒介性ダウンレギュレーションは、機械的異痛を誘発する。

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ソース:

なぜ私の肩が痛いのですか? 肩の痛みの神経解剖学的および生化学的基礎のレビュー

ベンジャミン・ジョンフロイド・ディーン、スティーブン・エドワード・グワイム、アンドリュー・ジョナサン・カー

痛みの細胞および分子メカニズム

Allan I. Basbaum1、Diana M. Bautista2、GrégoryScherrer1、David Julius3

1カリフォルニア大学サンフランシスコ校の解剖学科94158

2カリフォルニア大学バークレー校の分子生物学部門。94720 3サンフランシスコ大学サンフランシスコ生命学科94158

侵害受容の分子メカニズム

David Julius *&Allan I. Basbaum†

*細胞および分子薬理学科、および解剖学および生理学学科、カリフォルニア大学サンフランシスコ、ユニバーシティ・ニューロサイエンスのWM Keck Foundationセンター94143、米国(電子メール:[email protected]