Nrf2とその神経変性疾患への影響の理解| エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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Nrf2の理解と神経変性疾患への影響

アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患は、世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼす。 いくつかの神経変性疾患の症状を治療するための様々な治療法がありますが、その結果はしばしば限られています。 研究の結果、内的要因と外的要因の両方によって引き起こされる酸化的ストレスが、神経変性疾患の発症の原因となり得ることが分かった。 ザ 転写因子、Nrf2、 酸化ストレスに対する主要な防御機構として機能することが決定されている。 以下の記事の目的は、 神経変性疾患におけるNrf2.

転写因子NRF2によるプロテアーゼの調節

神経変性疾患は、特定のタンパク質凝集体の蓄積と関連しており、傷害された脳とプロテオスタシスの喪失との密接な関連を示唆している。 プロテオスタシスは、シグナリング経路の調節、遺伝子発現の統合を含む広範なネットワークのおかげで、細胞がプロテオームの豊富さおよび折りたたみを制御するすべてのプロセスを指す タンパク質分解系。 このレビューでは、最も関連性の高い所見 転写因子NRF2(核因子(赤血球由来の2)様2)によって引き起こされるタンパク質抑制の転写調節。 NRF2は、現在、プロテオスタシスを維持するためのトランスダクション機構の重要な要素として現れているが、古典的に抗酸化細胞応答のマスターレギュレーターと考えられている。 我々が議論するように、NRF2は、ミスフォールドされたタンパク質蓄積由来の緊急シグナルを編集して、調整された過渡転写応答を構築するためのハブとして構想され得る。 これは、小胞体生理学の維持に関与する遺伝子の制御に関連するNRF2の機能によって達成され、プロテアソーム オートファジー。

キーワード: 神経変性疾患、折り畳まれていないタンパク質応答、プロテアソーム、ユビキチン、オートファジー、酸化ストレス

略語

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

概要

核因子(赤血球由来の2)様2(NRF2)は、現在では細胞恒常性のマスターレギュレーターと考えられている塩基性ロイシンジッパータンパク質である。 これは、抗酸化応答エレメント(ARE)[250]、[1]、[2]、[3]、[4]と呼ばれる共通のシス作用エンハンサーを共有する5遺伝子の基礎およびストレス誘導性発現を制御する。 これらの遺伝子は、I期、II期およびIII期の解毒反応、グルタチオンおよびペルオキシレドキシン/チオレドキシン代謝、ペントースリン酸経路およびリンゴ酸酵素によるNADPH産生、脂肪酸酸化、鉄代謝およびプロテオスタシス[6]に関与する。 これらの幅広い細胞保護作用を考慮すると、NRF2における単一の薬理学的ヒットは、酸化性、炎症性およびタンパク質毒性ストレスを含む慢性疾患の主要な犯人の影響を緩和する可能性がある。 抗酸化防御および炎症の調節におけるNRF2の役割は、多くの研究で取り上げられている([7])。 ここでは、タンパク質合成、フォールディング、人身売買、分解のホメオスタシス制御など、プロテオスタシスにおけるその役割に焦点を当てます。 実施例は、神経変性疾患との関連で提供される。

神経変性DにおけるNRF2活性に影響するプロテオスタシスの喪失iseases

神経変性疾患の一般的な特徴は、いくつかのタンパク質の異常な凝集の発生である。 したがって、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、β-アミロイド(Aβ)斑および過リン酸化TAU神経原線維変化、ハンチントン(Hunt)のハンチントン病におけるα-シヌクレインのミスフォールドタンパク質凝集体(α-SYN)海綿状脳症における筋萎縮性側索硬化症(ALS)、プリオンタンパク質(PrP)などの疾患(HD)、スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)およびTAR DNA結合タンパク質43(TDP-43) NRF2レベルおよび活性に影響を及ぼし得る。

NRF2活動をきめ細かく制御するさまざまな規制の層

生理学的条件下では、細胞はその迅速な代謝回転のために低いNRF2タンパク質レベルを示す。 異なる刺激に応答して、NRF2タンパク質は蓄積され、核に入り、ARE含有遺伝子の転写を増加させる。 したがって、NRF2タンパク質レベルの管理は、正および負の入力信号を統合する重要なポイントです。 NRF2は、多様な重複メカニズムによって活性化され、迅速かつ効率的な対応を策定しますが、NRF2はおそらく第2段階で阻害され、応答を停止する可能性があります。

古典的な観点から、NRF2の活性化は、酸化剤または求電子性化合物に対する細胞応答の結果として考慮されてきた。 これに関して、ユビキチンE3リガーゼアダプターKelch様ECH関連タンパク質1(KEAP1)は重要な役割を果たす。 分子の詳細については、セクション4.1でさらに扱います。 手短に言えば、KEAP1は、NRF2ユビキチン化およびプロテアソーム分解に至る重要なシステイン残基のためにレドックスセンサーとして働く。 この古典的なモジュレーションに加えて、NRF2はシグナリングイベントによって深く調整されています。 実際、異なるキナーゼは、NRF2をリン酸化および調節することが示されている。 例えば、NRF2は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)によってリン酸化され得るが、NRF2活性へのその寄与は、[8]、[9]、[10]、[11]のように不明である。 PKAキナーゼならびにいくつかのPKCアイソザイム[12]、CK2 [13]またはFyn [14]は、その安定性を改変するNRF2をリン酸化する。 我々のグループからの以前の研究では、グリコーゲンシンターゼkinse-3β(GSK-3β)が、核排除およびプロテアソーム分解[2]、[15]、[25]、[26]、[27] 28]。 分子の詳細はセクション29で議論されます。 さらに、NRF30は他の種類の規制に提出されています。 例えば、CBP / p4.1によるNRF2アセチル化は、NRF2プロモーター内のシトシン - グアニン(CG)島のメチル化によって、miR300、miR17a、miR153-27pおよびmiR142 [5]によって阻害されるが、その活性[144] [16]。

NRF2調節機構に対するタンパク質凝集物の影響

このセクションでは、ミスフォールドタンパク質の蓄積がNRF2活性にどのように影響して、上記の経路のいくつかを説明的な例として提供する方法に焦点を当てる。 まず、タンパク質の蓄積が酸化的損傷と密接に関連していると考える必要があります。 事実、ミスフォールドタンパク質の蓄積と凝集は、ミトコンドリアやその他の供給源からの反応性酸素種(ROS)の異常な産生を誘発する[19]。 上記のように、ROSはKEAP1のレドックス感受性システインを修飾し、NRF2の放出、安定化および核局在化を導く。

プロテオパシーに関して、NRF2に影響を与え得る調節不全シグナル伝達事象の例は、ADにおけるGSK-3βの過剰活性化によって提供される。 TAUキナーゼとしても知られているGSK-3βは、この微小管関連タンパク質のリン酸化に関与し、その凝集、神経原線維変化の形成、および軸索輸送の中断をもたらす([20])。 他方、GSK-3βは、上記のNRF2レベルおよび活性を劇的に低下させる。 広く受け入れられていないが、アミロイドカスケードは、有毒なAβオリゴマーがTAUの高リン酸化およびニューロン死[3]、[21]とともにGSK-22β活性を増加させることを提案する。 AβがどのようにGSK3-β活性に有利であるかを説明する異なるモデルがある。 例えば、Aβはインスリン受容体に結合し、N末端Ser3残基[3]でのリン酸化によって不活性化されたGSK-9βを維持するために重要なPI23KおよびAKTシグナル伝達経路を阻害する。 一方、細胞外AβはFrizzled受容体と相互作用し、WNTシグナル伝達[24]を遮断し、再び活性型GSK-3βの放出をもたらす。 要約すると、Aβ蓄積は、GSK-3βの異常な高活性化をもたらし、したがって、適切なNRF2応答を損なう。

以下のセクションで説明するように、ミスフォールドタンパク質は、NRK2 [31]、[8]、[9]、[10]、[11]をアップレギュレートするPERKおよびMAPKの活性化をもたらす。 さらに、異常調節CBP / p300活性がいくつかのプロテインパチパチー[32]で報告されており、AD脳におけるDNAメチル化の全体的な低下も[33]で示されているため、NRF2調節におけるこれらの所見の関連性を探る根拠を提供する。

本発明者らは、PDおよびAD患者の剖検において、ヘムオキシゲナーゼ2(HMOX1)、NADPHキノンオキシダーゼ1(NQO1)、p1などのNRF62タンパク質レベルおよびその標的のいくつかがイムノブロットおよび免疫組織化学[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]。 これらの疾患におけるNRF2のアップレギュレーションは、罹患した脳が恒常性の値を回復するのに失敗した試みとして解釈される。 しかし、別の研究は、NRF2が主にAD海馬ニューロンの細胞質に局在していることを示し、脳におけるNRF2転写活性の低下を示唆している[40]。 これらの観察の不一致は、神経変性の進行段階に沿ったNRF2を制御する因子の変化に関連すると考えられる。

3つの主要な系がプロテオスタシスに寄与する。すなわち、折り畳まれていないタンパク質応答(UPR)、ユビキチンプロテアソームシステム(UPS)およびオートファジーである。 次に、我々はNRF2を、タンパク質凝集体によって活性化された緊急シグナルとタンパク質誘導体機構とを接続するハブとして想定する証拠を提示する。

NRF2は展開されていないタンパク質Rに参加する応答 (UPR)

UPRに応答するNRF2活性化

ERにおける酸化タンパク質フォールディングは、ジスルフィドドナーとしてのタンパク質ジスルフィド - イソメラーゼ(PDI)およびスルフヒドリルオキシダーゼ小胞オキシドレダキシン1(哺乳動物のERO1αおよびERO1β)を含む最も保存されたいくつかの異なる経路によって駆動される。 簡潔には、PDIは、タンパク質内のシステイン残基間のジスルフィド結合の形成および破壊を、それ自身のシステインアミノ酸の還元および酸化のために折り畳むように触媒する。 PDIはハウスキーピング酵素ERO1の作用によりリサイクルされ、ジスルフィド結合がPDI [41]に再導入される。 分子酸素はERO1の末端電子受容体であり、生成されるジスルフィド結合ごとに化学量論的量の過酸化水素を生成する[42]。 ペルオキシダーゼ(PRX4)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPX7およびGPX8)は、ERの過酸化水素を還元するための重要な酵素である。 この酸化還元系が適切に機能しない場合、ミスフォールドタンパク質の異常な蓄積がERで起こり、折り畳まれていないタンパク質応答(UPR)と呼ばれるシグナルのセットが細胞質および核に伝達され、ER恒常性[43]を再確立する。 3つの膜関連タンパク質が、転写因子6(ATF6)、膵臓EReIF2αキナーゼ(PERK、二本鎖RNA活性化プロテインキナーゼ様ERキナーゼでもある)およびイノシトール要求キナーゼ1を活性化する真核生物におけるERストレスを検出するために同定されている(IRE1)。 各センサの内腔ドメインは、グルコース調節タンパク質(GRP78 / BIP)と呼ばれる78 kDaシャペロンに結合する。 BIPはERストレスにより解離し、折りたたまれていないタンパク質に結合し、3つのセンサー[44]の活性化をもたらす。

NRF2およびそのホモログNRF1(抗酸化剤応答にも関連する)は、UPRの核への形質導入に関与する。 NRF1の場合、このタンパク質はER膜に位置し、脱グリコシル化または切断時に核移行を受ける。 次に、UPR活性化は、NRF1のプロセシングおよび核コンパートメントにおける結果として生じるフラグメントの核蓄積をもたらす。 しかしながら、このNRF1断片のARE含有遺伝子をトランス活性化する能力は、依然として議論中である[45]。

グローバーカッターおよび共同研究者は、C.legansのNRF2オーソログ(SKN-1)の異なるERストレッサーの活性化を示した。 増加したSKN-1発現は、IRE1またはPERKワームオーソログ[46]を含む異なるUPRメディエーターに依存していた。 PERK欠損細胞では、タンパク質合成の障害は、内因性過酸化物の蓄積およびそれに続くアポトーシス[47]につながる。 PERKがこれらの過酸化物からERを保護するためにPERKによって使用されるエフェクターは、PERKがSer2でNRF2をリン酸化し、KEAP40 [1]によるその分解を防ぐことが報告されているのでNRF31である可能性がある。 ASK1の誘導はまた、IRE2 [1]のTRAF48媒介キナーゼ作用を介してこの経路において役割を果たす可能性が高い。 NRF2の調節におけるMAPKの役割はなお議論の余地があるが、最近、IRE1-TRAF2-ASK1-JNK経路がNRF2 [49]を活性化する可能性が示唆された(図1)。 興味深いことに、C.elegansおよびヒト細胞では、IRE1キナーゼの活性化ループにおけるシステインスルフェニル化が、IRE1媒介UPRを阻害し、NRF38によって駆動されるp2抗酸化物質応答を開始することが新たな証拠によって示唆されている。 このデータは、IRE1が、p38およびNRF2 [50]を活性化する細胞質センチネルのような古代の機能を有することを示唆している。

図1 UPRによるNRF2の調節。 小胞体内部の折り畳まれていないまたはミスフォールドされたタンパク質の蓄積は、折り畳まれていないタンパク質応答(UPR)を開始することができる。 第1に、シャペロンBIPは、ERセンサーIRE1およびPERKの管腔内ドメインから放出され、折り畳まれていない/ミスフォールドされたタンパク質に結合する。 これにより、細胞質ドメインの二量体化およびトランス自己リン酸化が可能になる。 PERK活性化は、Ser2でのNRF40の直接リン酸化をもたらし、核へのNRF2転座および標的遺伝子の活性化を導く。 IRE1活性化はTRAF2の動員を誘導し、続いてASK1およびJNKのリン酸化および活性化を誘導する。 JNKがNRF2をリン酸化し活性化することが報告されているので、IRE1活性化がNRF2活性の増加をもたらすと考えることは合理的である。

タンパク質グリコシル化ツニカマイシンの阻害剤を用いて、UPRの誘導に関する多くの研究が行われている。 NRF2は、ツニカマイシン誘発アポトーシス細胞死[31]の予防に不可欠であると思われ、これらの条件下での活性化は、KEAP1 [51]の自食作用による劣化によって引き起こされる。 したがって、ネズミインスリノーマβ細胞系であるβTC-2細胞におけるNRF6発現のshRNA媒介性のサイレンシングは、ツニカマイシン誘発細胞毒性を有意に増加させ、アポトーシス促進性ERストレスマーカーCHOP10の発現を増加させた。 一方、2-ジチオール-1,2-チオン(D3T)によるNRF3活性化は、ツニカマイシンの細胞毒性を低下させ、CHOP10およびPERK [52]の発現を減弱させた。 興味深いことに、ツニカマイシンの全身適用に供された嗅覚ニューロンは、CHOP、BIP、XBP2 [1]などの他のUPRメンバーと並行してNRF53を増加させた。 これらの結果は、ラットにおけるツニカマイシンの側脳室注入により、有意な認知障害、TAUリン酸化およびAβ2沈着の増加を伴う海馬におけるPERKおよびNRF42の発現が誘導されたので、インビボ研究に拡張された[54]。

NRF2は、ER生理学の維持のための主要遺伝子をアップレギュレートする

ER内腔は、ジスルフィド化学を維持するために、サイトゾルからのGSHの豊富な供給を必要とする。 NRF2は、シスチン/グルタメート輸送、γ-グルタメートシステインシンテターゼ(γ-GS)、グルタメート - システインリガーゼ触媒およびモジュレーターサブユニット(GCLCおよびGCLM)、グルタチオンレダクターゼ(GR)および脳におけるGSH代謝の重要な酵素を調節する。グルタチオンペルオキシダーゼ(GPX)([55]で総説)。 ERFにおけるGSHの維持におけるNRF2の関連性は、NRF2の薬理学的または遺伝子的活性化が、GCLC / GCLMを介したGSH合成の増加をもたらし、NRF2ノックダウンによるこれらの酵素の発現を阻害することにより、 UPR活性化に至るER内のタンパク質[56]。

C. elegansにおいて、Ire1、Xbp1およびAtf1を含む、SKN-6によって制御されるUPR標的遺伝子のいくつかの成分。 GPX2は、哺乳動物におけるいくつかのペルオキシダーゼ(PRX)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPX)遺伝子の発現を上方制御するが、GPX57はKDEL検索シグナル[8]を有する真正ER局在酵素である。 GPX58の消失は、UPR活性化、ERO8α誘導過酸化水素の細胞質ゾルへの漏出および細胞死を引き起こす。 ERO1α活性に由来する過酸化水素は、GPX1およびPRX8 [4]の協調作用により、ERからサイトゾルに拡散することができない。 これに関して、野生型およびNRF59ヌルマウス組織由来のRNAを用いた抗酸化防御経路遺伝子発現アレイの分析は、NRXXUMX [2]の非存在下でGPX8の発現がダウンレギュレーションされたことを明らかにした。 これに伴い、骨髄増殖性新生物、多血症または骨髄線維症、酸化ストレスおよび低悪性度慢性炎症に関連する疾患の患者サンプルからのトランスクリプトーム解析は、対照被験者[2]と比較してNRF60およびGPX2の発現レベルが低いことを示す。 ヒトの脳保護にGPX8を特異的に関与する研究はまだないが、マウスにおけるトランスクリプトーム解析は、パーキンソン病毒素MPTP [61]に対するGPX8の代償増加を示している。

神経変性DにおけるUPR調節不全に対するNRF2の影響iseases

PDI酵素の機能不全およびUPRの慢性的な活性化は、その後、神経変性を開始または加速する可能性がある。 病気に冒されたニューロン、神経変性疾患の動物モデルおよび死後のヒト組織は、これらの障害の大部分においていくつかのUPRマーカーのアップレギュレーションを示した。 神経変性疾患におけるPDI / UPR経路の変化は、[63]で十分に見直されているが、脳死検体の次のハイライトが考慮されるべきである。 PDIレベルは、絡み合ったニューロンおよびADおよびPD患者のレビー小体において、それぞれ[64]、[65]で増加する。 PDIおよびERP57は、ALS患者からのCSFおよびCJD被験体[66]、[67]、[68]からの脳においてアップレギュレートされている。 BIP、PERK、IRE1およびATF6は、AD、PDまたはALS [69]、[70]、[71]、[67]の患者のサンプルで上昇する。 BIP、CHOPおよびXBP1は、HD [72]、[73]の死後の脳サンプルで上昇する。 さらに、ERP57、GRP94およびBIPのアップレギュレーションは、CJD患者の皮質組織で見られた[74]。 全体として、この証拠は、脳実質におけるミスフォールドタンパク質の蓄積が、UPRの有害かつ慢性の活性化をもたらすことを明らかにする。 興味深いことに、早期ADにおけるPERKによるNRF2の活性化を結びつける最近の研究がある。 この研究では、著者らは、NRF2およびUPRにおける酸化的ストレス媒介性変化が、異なる病期におけるヒト末梢血細胞およびADトランスジェニックマウスモデルを用いることにより、AD病因における初期事象を構成するかどうかを分析した。 軽度の認知障害を有する個体から単離されたヒト末梢血単核細胞において、増加した酸化ストレスおよび増加したpSer40-NRF2が観察された。 さらに、軽度の認知障害および軽度のAD [75]を有する個体からのこれらの細胞におけるERカルシウム恒常性の障害およびERストレスマーカーの上方制御を報告した。

NRF2の相互規制と ユビキチンプロテアソーム System (UPS)

UPSはNRF2タンパク質レベルを調節する

UPSは、損傷またはミスフォールドタンパク質の分解に関与し、サイトゾルおよび核における主要調節分子のレベルを制御する。 この系の中心的な核は、20Sというタンパク質分解活性複合体を含む大きなマルチサブユニット酵素である。 20Sコアプロテアソームは、折り畳まれていないタンパク質を分解するが、異なる調節タンパク質複合体への結合は、その基質特異性および活性を変化させる。 例えば、1つまたは2つの19S調節サブユニットを20Sコアに添加すると、26Sプロテアソームが構成され、ネイティブの折り畳みタンパク質[76]、[77]に対するその特異性が変化する。 プロテアソーム分解は、ユビキチンの共有結合を必要とする。 ユビキチンのコンジュゲーションは、3段階のカスケード機構を介して進行する。 第1に、ユビキチン活性化酵素E1は、ATP要求反応においてユビキチンを活性化する。 次いで、1つのE2酵素(ユビキチン - 担体タンパク質またはユビキチン結合酵素)が、E1からの活性化ユビキチンを、E3と名付けられたユビキチン - タンパク質リガーゼファミリーのメンバーに特異的に結合する基質に移動させる。 ユビキチン化タンパク質の正確な運命はユビキチン鎖の性質に依存するが、このプロセスは一般に26Sプロテアソーム[78]による分解をもたらす。

E3-ligase KEAP1は、NRF2の最もよく知られた阻害剤です。 KEAP1規制のメカニズムは、NRF2レベルがどのように酸化剤の変動に適応するかをエレガントに説明します。 基質条件下で、新しく合成されたNRF2は、低(アスパラギン酸、ロイシン、グリシン; DLG)および高(グルタミン酸、スレオニン、グリシン、グルタミン酸; ETGE)親和性の2つのアミノ酸配列で1つのNRF1分子に結合するホモダイマーKEAP2によって捕捉される。 KEAP1との相互作用は、NRF2をCULLIN3 / RBX1タンパク質複合体に提示するのを助け、そのユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解をもたらす。 しかしながら、KEAP1のレドックス修飾は、CULLIN2 / RBX3によって表されるUPSへのNRF1の提示を妨げる​​。 その結果、新たに合成されたNRF2は、KEAP1依存性分解を回避し、核に蓄積し、ARE含有遺伝子[79]、[80]、[81]、[82]を活性化する。

E3-リガーゼアダプターβ-TrCPはまた、GSK-2βによるNRF3のリン酸化に関連するシグナル伝達事象に関与するホモダイマーでもある。 このキナーゼは、NRF2(アスパラギン酸、セリン、グリシン、イソロイシンセリン; DSGIS)の特異的セリン残基をリン酸化してβ-TrCPによって認識され、CULLIN1 / RBX1複合体によるプロテアソーム分解のためにタグ付けされる分解ドメインを生成する。 このdegronにおけるGSK-3βによってリン酸化される特異的アミノ酸の同定は、Neh6ドメイン、2D-ゲル電気泳動[15]、[26]および質量分析[83]の部位特異的突然変異誘発の組み合わせによって行われた。 その結果、GSK-3アイソフォームに対する高選択性薬物またはsiRNAによるGSK-3βの阻害は、NRF2タンパク質レベルの増加をもたらした。 同様の結果が、β-TrCPアイソフォーム1および2に対するsiRNAで見出された。 GSK-2β阻害後のNRF3の安定化は、KEAP1欠損マウス胚線維芽細胞およびKEAP2への高親和性結合のための臨界ETGE残基を欠く異所的に発現されたNRF1欠失突然変異体で生じ、さらにKEAP1非依存性調節を実証した。

神経変性疾患との関連で、我々は2つの異なる方法でUPSによるNRF2の調節を想像することができる。 一方、GSK-1 /β-TrCP軸はプロテオスタシス喪失によって変化するシグナル伝達に活性な関与物質として作用する一方で、KEAP3システムはミスフォールドタンパク質蓄積に由来する酸化還元不均衡を感知する(図2)。

図2 UPSはNRF2レベルを厳密に制御します。 ホメオスタシス条件下では、E2リガーゼアダプターKEAP3およびβ-TrCPの作用により低いNRF1レベルが維持される。 左、NRF2は、低(DLG)および高(ETGE)親和性モチーフを介してKEAP1ホモダイマーのケルチドメインに結合する。 そのBTBドメインを介して、KEAP1は同時にCULLIN3 / RBX1複合体に結合し、2 SプロテアソームによるNRF26ユビキチン化および分解を可能にする。 さらに、GSK-3βは、NRF335のSer338およびSer2残基をリン酸化して、ユビキチンリガーゼアダプターβ-TrCPによって認識され、CULLIN3 / RBX1複合体によるプロテアソーム分解のためにタグ付けされる分解ドメイン(DpSGIpSL)を生成する。 KEAP1の重要なCys残基が修飾され、KEAP1がNRF2またはCULLIN3 / RBX1と効率的に相互作用できなくなり、この転写因子はARE遺伝子に対する半減期および転写活性を増加させる。 Ser3でのAKTリン酸化のようなGSK-9βの阻害をもたらすシグナル伝達経路は、NRF2のプロテアソームによる分解の障害、標的遺伝子の蓄積および誘導をもたらす。

NRF2はプロテアソームサブユニットの転写制御によるUPS活性を増加させる

NRF2は、いくつかのプロテアソームサブユニットの発現をアップレギュレートし、毒性タンパク質の蓄積から細胞を保護します。 NRF2誘導因子D2T [3]で設定された肝臓RNAからの広範なマイクロアレイ分析によれば、20のプロテアソームおよびユビキチン化関連遺伝子がNRF84によって調節されるようである。 事後研究において、同じ著者らは、26Sプロテアソームの大部分のサブユニットの発現が、D3Tで処置したマウスの肝臓において3倍まで増強されたことを立証した。 サブユニットタンパク質レベルおよびプロテアソーム活性は協調的に増加した。 しかしながら、転写因子NRF2が破壊されたマウスにおいて誘導は見られなかった。 PSMB5(20S)プロテアソームサブユニットのプロモーター活性は、NRF2過剰発現またはマウス胚線維芽細胞のアクチベーターによる処理で増加し、AREはPSMB5 [85]の近位プロモーターにおいて同定された。 NRF2の薬理学的活性化は、機能的NRF3 [6]を含有する非老化ヒト線維芽細胞においてのみ、代表的なプロテアソームサブユニット(PSMA1、PSMA5、PSMB2およびPSMB86)の発現レベルの上昇をもたらした。 酸化ストレスへの適応中のNRF2活性化は、PSMB1(20S)およびPA28αサブユニット(またはS11、プロテアソーム調節因子)[87]の高発現をもたらす。 さらに、ヒト胚性幹細胞からの結果は、NRF2がプロテアソームシャペロンであるプロテアソーム成熟タンパク質(POMP)の発現を制御し、自己再生ヒト胚性幹細胞の増殖、3つの胚葉分化および細胞再プログラミングを調節することを明らかにした[ 88]。 まとめて、これらの研究は、NRF2がUPSの主要成分の発現をアップレギュレーションすることを示しており、そうしなければ有毒であろうタンパク質のクリアランスに積極的に寄与している。

神経変性疾患におけるNRF2-UPS軸

神経変性疾患におけるUPSの役割は、集中的な議論の場です。 初期の研究では、いくつかの神経変性疾患に冒された患者のヒトの剖検におけるプロテアソーム活性が低下することが報告されている。 しかし、インビトロおよびインビボの手法を用いた他の研究では、プロテアソーム活性は変化していないか、またはさらに増加し​​ていることが分かった([89])。 この不一致の1つの可能な説明は、NRF2標的について示唆されているように、疾患の進行中および異なる脳領域においてUPS成分のレベルが変化する可能性があることである。

この論争にもかかわらず、ARE含有プロテアソーム遺伝子のアップレギュレーションは、脳内の毒性タンパク質のクリアランスを増加させることによってUPSを強化することに留意すべきである。 実際、ニューロン細胞における抗酸化応答のモジュレーターであるNRF1のアブレーションは、プロテアソーム活性および神経変性を損なう。 クロマチン免疫沈降実験および転写分析は、PSMB6がNRF1によって調節されることを示した。 さらに、遺伝子発現プロファイリングにより、ニューロンにおけるプロテアソーム遺伝子の重要な転写調節因子としてのNRF1の同定がもたらされ、NRF1における摂動が神経変性疾患の病因に寄与し得ることが示唆された[90]。 興味深いことに、NRF1とTCF11と呼ばれるその長いアイソフォームは、タンパク質分解活性の低下[91]、[92]を補うためにフィードバックループでのプロテアソーム阻害時にARE含有プロテアソーム遺伝子をアップレギュレートすることが示されました。

NRF2に関しては、神経毒パラコート[2]で処置したDJ-6欠損マウスの中脳におけるNRF19、RPT5(20 S)およびPSMB1(93 S)レベルの減少と相関がある。 さらに、天然化合物スルフォラファン(SFN)は、UPSの重要なモジュレータとして、NRF2のより堅牢なイメージを提供します。 ネズミ神経芽細胞腫Neuro2A細胞を用いたインビトロ実験は、SFNに応答するプロテアソームの触媒サブユニットならびにそのペプチダーゼ活性の増強された発現を証明した。 この薬物は、プロテアソーム機能[94]に依存して、過酸化水素媒介細胞傷害およびタンパク質酸化から細胞を保護した。 さらに、Liuらは、脳内のSFNに応答してUPS活性をモニターするためにレポーターマウスを使用した。 これらのマウスは、UPS(GFPu)によるその急速な分解を促進する構成的分解シグナルに融合した緑色蛍光タンパク質(GFP)を遍在的に遍在的に発現する。 大脳皮質において、SFNは5 Sプロテアソームのキモトリプシン様(PSMB2)、カスパーゼ様(PSMB1)およびトリプシン様(PSMB20)活性の並行的増加と共にGFPuのレベルを低下させた。 さらに、SFNによるハンチントン派生細胞の処理により、NRF2活性化がmHtt分解を増強し、mHtt細胞毒性[95]を低下させることが明らかになった。 SFN作用の主要なメカニズムは、NRF2 [96]の誘導によるものである。 NRF2の特定の寄与は、今後の研究でNRF2-nullシステムを用いて取り組まなければならない。

NRF2とマクロオートファジーの間の機能的接続

NRF2タンパク質レベルはアダプタータンパク質P62によって調節される

オートファジーは、リソソーム内の細胞質成分の分解を指す。 このプロセスは、長期生存タンパク質およびミスフォールドタンパク質ならびに損傷されたオルガネラのクリアランスに使用されます。 NRF2とオートファジーとの間の直接的な関連性は、SQSTM62 [1]、[97]、[98]、[99]、[100]とも呼ばれるアダプタータンパク質p101に関連して最初に観察された。 このタンパク質は、ユビキチン化タンパク質をプロテアソームおよびリソソーム分解装置に運び、損傷したタンパク質を分解前に凝集体に隔離する。 P62は、ユビキチン化タンパク質への結合のためのユビキチン関連(UBA)ドメイン、およびオートファジー受容体LC3を介するオートファゴソーム膜との統合のためのLC3相互作用領域(LIR)を提示する。

62 [2]では、p2007を介したNRF102とその標的遺伝子の誘導が初めて報告されたが、分子メカニズムはKEAP1 [103]、[98]、[99] ]、[100]。 コマツと共同研究者は、p101中のKEAP1相互作用領域(KIR)を同定し、KEAP62をNRF1と同じ基本表面ポケットに結合させ、NRF2中のETGEモチーフと同様の結合親和性でp2とNRF62との間の競合を示唆した。 p2(351-DPSTGE-62)におけるKIRモチーフにおけるSer349のリン酸化は、NRF354結合と競合し、その標的遺伝子[1]、[2]の蓄積および転写活性化を可能にするKEAP98に対する親和性を増加させることが示された。 事実、p99の過剰発現は、NRF62ユビキチン化を減少させ、結果としてその標的遺伝子の安定化ならびに誘導をもたらした[2]。 いくつかのキナーゼがp104リン酸化に関与することが示唆されている。 mTOR阻害剤ラパマイシンでの処理が、p62のリン酸化および亜ヒ酸塩処理におけるKEAP1のダウンレギュレーションを抑制するため、ラパマイシン複合体1(mTORC62)の哺乳動物標的が関与している可能性がある。 最近、TGF-β-活性化キナーゼ1(TAK1)もp1をリン酸化し、KEAP62分解およびNRF1アップレギュレーションを増強することが示された。 この研究の著者は、TAK2欠損は、NRF1タンパク質レベルの低下と並行して異なるマウス組織における外因性酸化体が存在しない場合にROSをアップレギュレートするため、定常状態で細胞の酸化還元を制御する方法であることを示唆している[2 ]。

UBAドメインを欠くp62構築物は、依然としてKEAP1に結合することができ、この相互作用がユビキチン化KEAP1 [101]に依存しないことを意味する。 しかし、Ref(62)と命名されたDrosophila melanogasterのp2相同体は、KIRモチーフを含まず、UBNAドメインを介してユビキチン化DmKEAP1に結合することができるが、DmKEAP1と直接相互作用しない。 さらに、DmKEAP1は、Atg8(哺乳動物LC3に対する相同体)と直接相互作用することができる。 KEAP1の欠損は、NRF8のオルソログCncCに依存し、TFEB / MITF [2]に依存しないAtg106およびオートファジー誘導をもたらす。 しかし、NRF2とオートファジーとの関係は保存されているようであり、機能的関連性を強調している。

p2によるNRF62の誘導は、KEAP1に結合する競合およびリソソームにおけるKEAP1の分解の両方の結果である。 siRNAによるp62のサイレンシングは、NRF1およびその標的遺伝子[2]の減少と並行してKEAP101半減期を2倍にした。 一致して、p62発現のアブレーションは、野生型マウスと比較してKEAP1のレベルの上昇を証明した。 非常に関連して、KEAP1レベルの増加はプロテアソームインヒビターの影響を受けなかったが、飢餓誘発性オートファジー[107]の下では減少した。 実際、KEAP1は、p62およびLC3 [99]、[100]、[103]で修飾された自食性小胞の哺乳類細胞に存在します。 これらのデータはすべてKEAP1がマクロオートファジー機構の基盤であることを示唆していますが、この問題は議論の余地のある結果があるため詳細に分析する必要があります。 KEAP1タンパク質レベルは、マクロオートファジー[7]の重要なエフェクターであるAtg107-nullマウスで増加したが、torin1、E64 /ペプスタチンまたはバフィロマイシンによるマクロオートファジーの薬理学的阻害はKEAP1 [107]を蓄積しなかった。 全体として、これらの結果は、p100レベルの増加がKEAP62を自食液胞に隔離し、おそらくKEAP1自食作用の低下がNRF1活性化を可能にすることを示唆している(図2)。 2つの異なる研究でスルフィン酸レダクターゼSESTRINSがこの文脈において重要な役割を果たすことが報告されている。 SESTRIN 3はp2、KEAP62およびRBX1と相互作用し、標的遺伝子のKEAP1およびNRF62活性化のp1依存性分解を促進する[2]。 もう1つの研究は、SESTRIN 108がULK2およびp1と相互作用し、KEXXUMX [62]を含む貨物タンパク質の分解を促進するSer62でのp403のリン酸化を促進することを示した。

図3 NRF2レベルは、アダプタータンパク質p62によって調節されます。 mTORC351、TAK62または他のキナーゼによるp349(354-DPSTGE-1)のKIRモチーフにおけるSer 1のリン酸化は、NRF1におけるETGEモチーフとの類似性に起因するKEAP2への結合に対する親和性の増加をもたらす。 結果として、リン酸化されたp62はNRF2を置換し、KEAP1に結合する。 p62のLIRモチーフは、オートファゴソーム膜のLC3との相互作用を可能にするので、p62-KEAP1複合体は最終的にリソソームで分解される。 その結果、NRF2は蓄積し、核に転位し、p62を含むARE含有遺伝子の転写を増加させることができる。 この調節機構は、NRF2活性を阻害するためにKEAP1を新たに合成しなければならないので、耐久性のあるNRF2応答を提供する。

NRF2によるマクロオートファジー遺伝子の調節

NRF2はマクロオートファジーのための関連遺伝子の発現を調節するが、UPRおよびUPSについても同様である。 最初の証拠は、p62発現が求電子剤、ROSおよび酸化窒素[110]、[111]、[112]に暴露された際に誘導されることが示された研究から得られた。 数年後、p62がその遺伝子プロモーター[99]に機能的AREを含むことを見いだして、誘導メカニズムが説明された。 最近の研究では、バイオインフォマティクス分析およびChIPアッセイ後に、いくつかの他の機能的AREが見出され、検証された。 さらに、Nrf2ノックアウトマウス由来のマウス胚線維芽細胞および皮質ニューロンは、NRF62発現レンチウイルスで救済され得るp2発現の低下を示した。 同様に、NRF2欠損は、マウス海馬[62]からの傷害ニューロンにおけるp36レベルを減少させた。 したがって、NRF2活性化がp62レベルを増加させ、KEAP1分解をもたらし、正のフィードバックループにおいてNRF2安定化をさらに促進することが示唆されている。 NRF2誘導のこの非標準的機構は、遺伝子発現の変化を必要とし、長期の細胞ストレスに対する関連する応答であり得る。

貨物認識タンパク質NDP52は、NRF2によって転写調節されることが示された。 NDP52はp62と同様に作用し、ユビキチン化タンパク質を認識し、LC3とLIRドメインを介して相互作用することで、荷物がリソソームで分解されます。 5つの推定上のAREがNdp52プロモーターDNA配列中に見出された。 それらのうちの3つは、NRF2媒介Ndp52転写[113]に不可欠である異なる変異構築物およびChIPアッセイで同定された。 注目すべきことに、Nrf52ノックアウトマウスの海馬でNdp2 mRNAレベルが低下した。 これらの配列の1つは、NRF2調節ARE [36]としての独立研究においても有効性が確認された。

しかし、オートファジーの調節におけるNRF2の役割は、これら2つの貨物認識タンパク質の誘導に限定されない。 我々は、NRF2が調節するAREに結合するMAFKとBACH1の2つのタンパク質について、クロマチン免疫沈降データベースENCODEをスクリーニングしました。 JASPARのコンセンサスARE配列から生成されたスクリプトを使用して、我々は多くのオートファジー遺伝子におけるいくつかの推定AREを同定した。 Nrf2ノックアウトマウスのマウス胚線維芽細胞において発現が減少したが、NRF2発現レンチウイルスによって回復され得る9個のオートファジー遺伝子において、これらの配列のうち12個がNRF2制御AREとして確認された。 我々の研究は、NRF2が、自食開始(ULK2)、貨物認識(p1およびNDP62)、オートファゴソーム形成(ATG52D、ATG4およびGABARAPL7)、伸長(ATG1BおよびATG2)を含む自食プロセスの異なる段階に関与するいくつかの遺伝子の発現を活性化することを示した)、およびオートリゾソームクリアランス(ATG5D)。 その結果、NRF4が存在しない場合[2]、過酸化水素に反応する自食作用のフラックスが損なわれた。

関連性 神経変性疾患におけるNRF2媒介マクロオートファジー遺伝子の発現

不完全なオートファジーはいくつかの神経変性疾患[114]において重要な役割を果たすことが示されており、オートファジーのアブレーションはマウス[115]、[116]における神経変性を引き起こす。 Atg7ノックアウトマウスは、オートファジーの欠損がユビキチン陽性封入体においてp62の蓄積をもたらすことを明らかにした。 KEAP1は、これらの封入体に封鎖され、NRF2安定化および標的遺伝子の誘導をもたらした[103]。 重要なことに、ユビキチン化タンパク質とともにp62の過剰な蓄積が、AD、PDおよびALS [117]を含む神経変性疾患において同定されている。 実際、AD患者の高レベルのAPPまたはTAUを発現するニューロンは、p62および核NRF2も発現し、オートファジー[36]を介して神経細胞内凝集物を分解する試みを示唆している。

NRF2欠損は、ADの文脈でタンパク質凝集を悪化させる。 実際、野生型バックグラウンド[2]と比較して、キナーゼまたはホスファターゼ活性の差は検出されなかったが、リン酸化およびサルコシル不溶性TAUのレベルの上昇がNrf113ノックアウトマウスにおいて見出された。 重要なことに、NDP52はマウスニューロンにおいてTAUと共局在することが実証され、リン酸化TAUとNDP52との間の直接的相互作用は、TAU分解におけるその役割を指摘するマウスおよびADサンプルの共免疫沈降実験によって示された。 興味深いことに、ニューロンにおけるNDP52、p62またはNRF2のサイレンシングは、リン酸化TAU [113]、[118]の増加をもたらした。 さらに、NRF1が存在しない場合、APP /PS9ΔE2マウスの海馬において、増加したニューロン内APP凝集物が見出された。 これは、増加したホスホ-mTOR / mTORおよびホスホ-p70S6k / p70S6k比(オートファジー阻害の指標)、プレカテプシンDの増加レベルおよびより多数の多小体[119]を含む変化したオートファジーマーカーと相関していた。 ヒトAPP(V717I)およびTAU(P301L)を共発現するマウスでは、NRF2の欠損により、p62、NDP52、ULK1、および他の神経細胞レベルの低下したニューロンレベルと共に、不溶性画分中の総およびリン酸化TAUレベルの上昇、 ATG5およびGABARAPL1。 アダプタータンパク質p62とAPPまたはTAUとの間の共局在は、NRF2 [36]の非存在下で減少した。 全体として、これらの結果は、ニューロンオートファジーにおけるNRF2の重要性を強調する。

プロテオスタシスを調節するために異なる転写因子が協調的に作用する

定常状態条件下では、タンパク質 - タンパク質相互作用および迅速な応答を得る翻訳後修飾を介してタンパク質恒常性が制御される。 しかし、細胞適応は、UPR、UPSおよびオートファジー遺伝子の転写調節を必要とする。 神経細胞が、酸化ストレスおよびプロテオソームストレスを含む低悪性度の毒性障害に継続的に供されることを考慮すると、転写調節によって誘導されるプロテオスタシスの強化は、脳変性の予防に役立つ可能性がある。

UPRの場合、3つのアームのそれぞれの活性化は、最終的に特定の遺伝子の転写誘導をもたらす([43]で概説されている)。 例えば、ATF6由来フラグメント(ATF6f)は、ERストレス応答エレメント(ERSE)に結合し、XBPI、BIPおよびCHOPを含むいくつかの遺伝子の発現を誘導する。 さらに、PERKシグナル伝達は、複数のUPR関連遺伝子およびNRF4標的遺伝子Hmox2およびp1を含む他のいくつかの発現を制御する転写因子ATF62の活性化を導く。 最後に、IRE1活性化は、タンパク質フォールディングに関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写を制御する、スプライシングされたXBP1(XBP1)の活性転写因子の生成をもたらす。

一方、NRF1は、Nrf1ノックアウトマウスが20Sコアの種々のサブユニットをコードする遺伝子の発現を低下させ、また19S調節複合体を障害プロテアソーム機能と共に有することにより、脳におけるプロテアソーム遺伝子発現に必要であることが示された[90 ]。 NRF1とNRF2の両方は、その標的遺伝子のプロモーター領域のARE配列に結合し、その制御機構と細胞局在が異なる[120]が、重複する転写活性を有することを示唆している。

フォークヘッドボックスO(FOXO)ファミリーの転写因子は、複数のオートファジー関連遺伝子の発現を制御する。 NRF2の場合と同様に、FOXOメンバーの活性調節には複数の層があり、栄養や酸化ストレス[121]に誘導することができます。 最後に、リソソーム生合成のマスターレギュレーターと考えられている転写因子TFEBは、栄養ストレス条件下での自食作用の調節に重要な役割を果たす。 したがって、mTORC1の阻害は、TFEBの核移行およびオートファジー遺伝子の発現の誘導を導く[122]。

全体的に、これらの機械の異なる転写調節因子の存在はまた、異なる環境下でプロテオスタシスを保証し得るクロストークおよび部分的に冗長な機構を示唆する。 従って、NRF2は、高レベルの酸化ストレスを支持する組織において関連する役割を有する可能性がある。 例えば、酸化ストレス誘発性NRF2は、飢餓条件下でTFEBについて見出されたのと同様に、オートファジーを転写的にアップレギュレーションするために、栄養豊富な条件下で機能し得る。 さらに、脳は大部分が栄養豊富な状態下で機能し、ニューロンにおけるオートファジーを活性化する関連メカニズムとしてNRF2を引き起こす。

PにおけるNRF2の有望な治療潜在力ルテノパシー

ここ数年、UPR、UPSの規制上の役割についての知識が大きく進歩しました NRF2活性に関するオートファジー、ならびにこれらの3つの系の成分の逆転写NRF2媒介転写が含まれる。 したがって、神経変性疾患におけるタンパク質クリアランスの決定的な調節因子としてのNRF2の利用に基づいて、新たな治療可能性が生じる可能性がある。

しかし、重要な残りの問題は、脳におけるNRF2レベルを増加させることが有用かまたは有害であるかどうかである。 疫学データの分析は、NFE2L2遺伝子が高度に多型であり、そのプロモーター調節領域で見出されるいくつかの一塩基多型が、集団レベルでの遺伝子発現における一連の「生理学的」可変性およびいくつかのハプロタイプを提供し得ることを示すので、 AD、PDまたはALS [123]のリスクの低下および/または発症の遅延と関連していた。 また、NRF124効果はU字型応答を示すことがあり、NRF2レベルが低すぎると細胞保護が失われ、ストレッサーに対する感受性が増加することがありますが、あまりにも多くのNRF2は恒常性のバランスを妨げる可能性がありますタンパク質のミスフォールディングおよび凝集に有利な還元的シナリオ(還元的ストレス)である。 脳におけるNRF2レベルが低いことは、病理学的条件下で利益を得るにはわずかなアップレギュレーションで十分であるという考えを支持する。 実際、タンパク質クリアランスの薬理学的NRF2媒介活性化の保護的役割は、種々の神経変性細胞培養およびインビボモデルにおいて示されている。

SFNは、プロテアソームおよびオートファジー遺伝子発現[2]、[95]を誘導することが実証された薬理学的NRF36活性化因子である。 興味深いことに、Joらは、SFNがリン酸化TAUのレベルを低下させ、Beclin-1およびLC3-IIを増加させ、NRF2活性化がオートファジー[113]によるこの毒性タンパク質の分解を促進し得ることを示唆した。 さらに、SFNによりmHttの分解が増強され、これはMG132の使用によって元に戻り、この毒性タンパク質[95]のプロテアソーム分解を示した。 有機フラボノイドフィセチンでは、オートファジーによるリン酸化および不溶性TAUの分解が報告されています。 この化合物は、その標的遺伝子のいくつかと一緒に、TFEBおよびNRF2の両方の活性化および核移行を同時に促進することによってオートファジーを誘導することができた。 この応答は、TFEBまたはNRF2サイレンシング[125]によって防止されました。 ボットらは、プロテイン凝集体が存在するポリグルタミンをコードするCAGリピートの拡大に​​よって引き起こされる神経変性疾患である脊髄および球筋萎縮におけるタンパク質毒性に対するNRF2、NRF1およびHSF1アクチベーターの同時効果の有益な効果を報告した[126]。 神経変性疾患の治療のためのNRF2活性化の可能性は、多発性硬化症[12]、[2]の治療のためのNRF127誘導物質ジメチルフマレート(DMF)の経口製剤BG-128の承認を得て実証されている。 強力な炎症成分を有する自己免疫疾患を有するDMFの成功は、神経変性疾患がこの薬物の位置を変えることにより利益を得ることを示唆している。 PDのα-シヌクレイノパチーモデルの最近の前臨床試験では、DMFは部分的にオートファジーの誘導(129)のために神経保護的であることが示された。 神経変性に対するNRF2の有益な効果を報告しているが、タンパク質クリアランスに対するその効果に焦点を当てていない研究は、より豊富である(包括的なレビューについては、[7]を参照のこと)。 これは、NRF2の一回のヒットで同時に標的とすることができる複数の有害なプロセスを強調し、酸化的ストレス、神経炎症またはミトコンドリア機能不全を含む重大な問題でもあります。 しかしながら、NRF2の薬理学的活性化が脳内の毒性タンパク質の分解を促進するための有効な戦略であるかどうかを決定するためには、今後の研究が必要である。

前に説明したように、悪化したGSK-3β活性は神経変性疾患で報告されており、結果的にNRF2の減少が部分的に有害な結果になる可能性があると推測されている。 これらの病理学的条件下で、GSK-3阻害剤はまた、NRF2レベルおよびプロテオスタシスを増加させるために協力し得る。 GSK-3阻害剤の有益な効果は、神経変性の様々なモデルで報告されており、より興味深いことに、GSK-3抑制は毒性タンパク質[130]、[131]、[132]のレベルを低下させることが示された。 GSK-133阻害とNRF3の間の直接的な関連性はまだ見出されていないが、GSK-2活性のダウンレギュレーションは結果的にNRF3レベルの上昇をもたらし、プロテオスタシス。

NRF2の転写活性ならびにプロテオスタシスを維持する細胞能力は、神経変性疾患の発症の主な危険因子である年齢と共に減少する。 NRF2の補強、ひいてはプロテオスタシスが、少なくとも、タンパク質凝集体および神経変性の蓄積を遅らせると考えることは合理的である。 実際、18α-グリシルレチン酸(18α-GA)トリテルペノイドによるヒト老化線維芽細胞の処理は、NRF2活性化を促進し、プロテアソーム誘発および寿命延長をもたらした。 この研究は、NRF2の薬理学的活性化が、晩年でさえも可能であることを示唆している[86]。 さらに、後の研究は、この化合物がC.legansにおけるSKN-1およびプロテアソーム活性化を媒介し、関連する線虫モデル[134]におけるADの進行に有益な効果を有することを示した。

すべてのことが考慮され、NRF2媒介性のプロテオスタシス関連遺伝子の誘発は、異なるプロテオパシーにおいて有益であるようである。

スルフォラファンと癌、死亡率、老化、脳と行動、心臓病などへの影響

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主要なセクション:

  • 00:01:14 - がんと死亡
  • 00:19:04 - エージング
  • 00:26:30 - 脳と行動
  • 00:38:06 - 最後の要約
  • 00:40:27 - 線量

フルタイムライン:

  • 00:00:34 - ビデオの主な焦点であるスルフォラファンの紹介。
  • 00:01:14 - 十字架植物の消費と全死亡率の低下。
  • 00:02:12 - 前立腺がんのリスク。
  • 00:02:23 - 膀胱がんのリスク。
  • 00:02:34 - 喫煙者のリスクのある肺癌。
  • 00:02 - 乳がんリスク。
  • 00:03:13 - 仮説:既にがんになったら? (介入)
  • 00:03:35 - 考えられるメカニズム駆動 死亡率連想データ。
  • 00:04:38 - スルフォラファンとがん。
  • 00:05:32 - 動物の証拠 強い ラットにおける膀胱腫瘍発生に及ぼすブロッコリー芽抽出物の効果
  • 00:06:06 - 前立腺癌患者におけるスルフォラファンの直接補充の効果。
  • 00:07:09 - 実際の乳房組織におけるイソチオシアネート代謝産物の生物濃縮。
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  • 00:08:53 - ヒストリーレッスン:ブラシカは古代ローマでさえ健康的な特性を持つものとして確立されました。
  • 00:09:16 - Sulforaphaneの発癌性排泄を高める能力(ベンゼン、アクロレイン)。
  • 00:09:51 - NRF2は抗酸化物質を介して遺伝子スイッチとして働きます。
  • 00:10:10 - NRF2活性化がグルタチオン-S結合体を介して発癌物質の排出をどのように高めるか
  • 00:10:34 - Brussels sproutsはグルタチオン-S-トランスフェラーゼを増加させ、DNA損傷を減らします。
  • 00:11:20 - ブロッコリー発芽飲料はベンゼン排泄を61%増加させる。
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  • 00:15:45 - 十字架植物の消費と心臓病の死亡。
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  • 00:19:04 - の始まり 高齢化 の項目を検索します。
  • 00:19:21 - Sulforaphane強化ダイエット 寿命 15から30%へのカブトムシ類(特定の条件において)。
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  • 00:23:40 - 中途半端なビデオ要約:がん、エイジングセクション
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  • 00:25:18 - スルフォラファンは、脱毛のマウスモデルで毛の成長を改善しました。 画像 00:26:10。
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  • 00:27:48 - 統合失調症に対するグルコラファファインの効果。
  • 00:28:17 - うつ病訴訟の開始(その可能性のあるメカニズムと研究)。
  • 00:31:21 - 10の異なるストレス誘発うつ病モデルを用いたマウス研究は、フルオキセチンと同様に有効なスルフォラファンを示すプロザック).
  • 00:32:00 - マウスにおけるグルコラファファインの直接摂取が、社会的敗北ストレスモデルからのうつ病の予防において同様に効果的であることを示す研究。
  • 00:33:01 - 神経変性セクションの始まり。
  • 00:33:30 - スルフォラファンおよびアルツハイマー病。
  • 00:33:44 - スルフォラファンとパーキンソン病。
  • 00:33:51 - スルフォラファンとハンチントン病。
  • 00:34:13 - Sulforaphaneは熱ショックタンパク質を増加させます。
  • 00:34:43 - 外傷性脳傷害のセクションの始まり。
  • 00:35:01 - TBIの直後に注射されたスルフォラファンは記憶を改善する(マウス研究)。
  • 00:35:55 - Sulforaphaneとニューロンの可塑性。
  • 00:36:32 - Sulforaphaneは学習を改善します モデル マウスのII型糖尿病の診断。
  • 00:37:19 - スルフォラファンおよび デュシェンヌ 筋ジストロフィー。
  • 00:37:44 - 筋肉衛星細胞のミオスタチン阻害(インビトロ)。
  • 00:38:06 - 死亡率と癌、DNA損傷、酸化ストレスと炎症、ベンゼン排泄、心血管疾患、II型糖尿病、脳への影響(うつ病、自閉症、統合失調症、神経変性)、NRF2経路。
  • 00:40:27 - ブロッコリーの芽またはスルフォラファンの量を計算することについての考え方。
  • 00:41:01 - 自宅での発芽に関する逸話。
  • 00:43:14 - 調理温度とスルフォラファンの活性について。
  • 00:43:45 - グルコラファファインからのスルフォラファンの腸内細菌転換。
  • 00:44:24 - サプリメントは野菜からの活性ミロシナーゼと併用するとより効果的です。
  • 00:44:56 - 料理技術と十字架野菜。
  • 00:46:06 - 甲状腺ホルモンとしてのイソチオシアネート。
Dr Jimenez White Coat

核因子赤血球由来の2(NF-E2)関連因子2(Nrf2としても知られている)は、様々な抗酸化酵素および解毒酵素の発現を調節する転写因子である。 研究研究は、酸化ストレスを制御する役割も示しています。 アルツハイマー病およびパーキンソン病のような大部分の神経変性疾患は、酸化ストレスおよび慢性炎症によって特徴付けられ、 Nrf2治療アプローチ.

Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

結論

転写因子NRF2は、 プロテオスタティック UPR、UPSの変化を感知して変調することによる応答 オートファジー(図4)。 結果として、NRF2の欠如は、タンパク質障害を悪化させることが示され、NRF2が最適なタンパク質クリアランスに必要であることを示唆している。 一緒に我々はNRF2がプロテオパシーの興味深い治療標的であるかもしれないと推測することができる。

図4 NRF2は、タンパク質毒性由来の緊急シグナルを保護的な転写反応につなげるハブとして機能します。 折り畳まれていない/ミスフォールドされたタンパク質の蓄積は、ERにおける折り畳まれていないタンパク質応答(UPR)の活性化につながる。 PERKまたはMAPKの活性化は、ER-常在性Gpx8およびGSHレベルを制御するいくつかの酵素の転写誘導をもたらし、正確なタンパク質フォールディングを確実にする。 プロテイン凝集体はプロテアソーム活性(UPS)を阻害し、おそらくNRF2分解を回避する。 NRF2は、Psma3、Psma6、Psmb1、Psmb5およびPomp遺伝子の転写を特異的に調節することが示されている。 おそらくNRF2によって制御されるプロテアソームサブユニットのリストを拡大するD3Tに応答して、いくつかの他のサブユニットがNRF2依存様式でアップレギュレートされた。 オートファジーはタンパク質凝集体の分解の主な経路である。 オートファジーはNRF2も調節し、この分解経路をp2、Ndp62、Ulk52、Atg1b、Atg2c、Atg4、Atg5およびGabarapl7のNRF1転写誘導と結びつける。

謝辞

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

上記の記事によれば、神経変性疾患の症状は様々な治療法で治療できるが、研究の結果、Nrf2の活性化が有用な治療法であることが実証されている。 なぜなら Nrf2アクチベーターは、広範な疾患メカニズムを標的とする全ての神経変性疾患は、Nrf2転写因子の使用により利益を得ることができる。 Nrf2の知見は、神経変性疾患の治療に革命をもたらしました。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックと脊髄の健康問題に限られています。 主題について話し合うには、ジェメネス博士にお気軽にお問い合わせください。 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

参照元: Sciencedirect.com

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