Nrf2の説明:The Keap1-Nrf2 Pathway | エルパソ、テキサス州カイロプラクティック医師
エルパソのカイロプラクター、アレックス・ヒメネス博士
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Nrf2の説明:Keap1-Nrf2の経路

酸化ストレスは、最終的に健康な機能に影響を与える可能性があるフリーラジカルまたは不安定な分子によって引き起こされる細胞の損傷と説明されています。 人体はフリーラジカルを生成してバクテリアやウイルスを中和しますが、酸素、公害、放射線などの外的要因もフリーラジカルを生成することがあります。 酸化的ストレスは、多数の健康問題に関連している。

酸化ストレスおよび他のストレッサーは、人体の抗酸化反応を調節するのを助けることができる内部保護メカニズムを作動させます。 Nrf2は、酸化ストレスのレベルを感知し、細胞が内的および外的要因から細胞自身を保護することを可能にするタンパク質です。 Nrf2は、抗酸化酵素やストレス応答遺伝子の産生に関与する遺伝子の調節に役立つことも実証されています。 以下の記事の目的は、 Nrf2の効果 がんで。

抽象

Keap1-Nrf2経路は、酸化ストレスおよび求電子ストレスに対する細胞防御応答の主要な調節因子である。 転写因子Nrf2によって引き起こされる細胞シグナル伝達経路は、正常および前悪性組織における癌の開始および進行を予防するが、完全に悪性の細胞では、Nrf2活性は、癌化学療法抵抗性を増加させ、腫瘍細胞増殖を増強することによって増殖の利点を提供する。 このグラフィカルレビューでは、Keap1-Nrf2経路の概要とがん細胞における調節不全を提供します。 我々はまた、癌細胞における構成的Nrf2活性化の結果およびこれが癌遺伝子治療においてどのように利用され得るかについて簡単に要約する。

キーワード: Nrf2、Keap1、癌、抗酸化応答エレメント、遺伝子治療

概要

KeapXNUMX − NrfXNUMX経路は、活性酸素種(ROS)および求電子剤によって引き起こされる内因性および外因性のストレスに対する細胞保護応答の主要な調節因子である[XNUMX]。 経路内の重要なシグナル伝達タンパク質は、標的遺伝子の調節領域内の抗酸化応答エレメント(ARE)に小さなMafタンパク質と結合する転写因子Nrf1(核因子赤血球2関連因子1)、およびKeap2(Kelch ECH)です。結合タンパク質2)は、Nrf2に結合してその分解を促進するリプレッサータンパク質である。 ユビキチンプロテアソーム 経路(図1)。 Keap1は非常にシステインが豊富なタンパク質で、マウスのKeap1は全部で25とヒトの27システイン残基を持ち、それらのほとんどは異なる酸化剤と求電子剤によってin vitroで修飾することができます[2]。 これらの残基のうち3つ、C151、C273 CXNUMXは、NefXNUMXの核転座およびその後の標的遺伝子発現を導くKeapXNUMXの立体配座を変化させることによって機能的役割を果たすことが示されている(図XNUMX)。 Keap288のシステイン修飾がNrf1活性化をもたらす正確なメカニズムは知られていないが、2つの一般的であるが相互に排他的なモデルは、Keap2のIVRに存在するチオール残基のKeap3修飾である。 Nrf1との相互作用を妨害して、ポリユビキチン化できなくなったNrf1内のリジン残基のミスアラインメント、および(2)チオール修飾がKeap1からのCul1の解離を引き起こすモデル[1]。 両方のモデルにおいて、インデューサー修飾およびNrfXNUMX結合KeapXNUMXは不活性化され、その結果、新たに合成されたNrfXNUMXタンパク質はKeapXNUMXを迂回して核内に移動し、AREに結合し、NAD(P)HなどのNrfXNUMX標的遺伝子の発現を駆動する。キノンオキシドレダクターゼ2(NQO2)、ヘムオキシゲナーゼ2(HMOX3)、グルタミン酸システインリガーゼ(GCL)、およびグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)(図1)。 NrfXNUMX標的遺伝子誘導をもたらすKeapXNUMXチオールの修飾に加えて、pXNUMXおよびpXNUMXのようなタンパク質はNrfXNUMXまたはKeapXNUMXに結合し、それによってNrfXNUMXとKeapXNUMXとの間の相互作用を乱すことができる[XNUMX]、[XNUMX]、[XNUMX]。

図1。 Nrf2およびKeap1の構造およびシステインコード。 (A)Nrf2は、589アミノ酸からなり、6つの進化的に高度に保存されたドメインNeh1-6を有する。 Neh1は塩基性領域がロイシンジッパー(L-Zip)構造のbZipモチーフを含み、塩基性領域はDNA認識に関与し、L-Zipは小さなMafタンパク質との二量体形成を媒介する。 Neh6は、核内のNrf2の分解を媒介するデグロンとして機能する。 Neh4および5はトランス活性化ドメインである。 Neh2は、Keap1依存性ポリユビキチン化およびNrf7の分解に不可欠である、Keap1との相互作用に必要なETGEおよびDLGモチーフおよびリシン残基の親水性領域(2 K)を含む。 (B)Keap1は、624アミノ酸残基からなり、5つのドメインを有する。 2つのタンパク質 - タンパク質相互作用モチーフ、BTBドメインおよびケルチドメインは、介在領域(IVR)によって分離される。 BTBドメインは、IVRのN末端部分とともに、Keap1のホモダイマー化およびCullin3(Cel3)との結合を媒介する。 ケルチドメインおよびC末端領域は、Neh2との相互作用を媒介する。 (C)Nrf2は、そのNeh1 ETGEおよびDLGモチーフを介してKeap2の2分子と相互作用する。 ETGEとDLGの両方が、Keap1 Kelchモチーフの底面にある同様の部位に結合する。 (D)Keap1はシステイン残基が豊富で、ヒトタンパク質には27システインが豊富です。 これらのシステインのいくつかは塩基性残基の近くに位置しており、したがって求電子剤および酸化剤の優れた標的である。 求電子試薬によるシステイン残基の修飾パターンは、システインコードとして知られている。 システインコード仮説は、構造的に異なるNrf2活性化剤が異なるKeap1システインに影響を及ぼすことを提案する。 システイン修飾は、Kef1における構造変化をもたらし、Nrf2 DLGとKeap1 Kelchドメインとの間の相互作用を破壊し、したがって、Nrf2のポリユビキチン化を阻害する。 Cys151、Cys273およびCys288の機能的重要性は、Cys273およびCys288が誘導因子[2]、[151]によるNrf2の活性化のためのNrf1およびCys3の抑制に必要であることから示されている。
図2。 Nrf2-Keap1シグナル伝達経路。 2つのKeap1分子はNrf2に結合し、Nrf2はCul3に基づくE3リガーゼ複合体によってポリユビキチン化される。 このポリユビキチン化は、プロテアソームによる迅速なNrf2分解をもたらす。 少量のNrf2が阻害複合体を逃げ、核内に蓄積して基礎ARE依存性遺伝子発現を媒介し、それによって細胞恒常性を維持する。 (C)ストレス条件下で、インヒビターは、阻害複合体の解離を介してNrf1ユビキチン化を阻害するKeap2システインを修飾する。 (D)ヒンジおよびラッチモデルによれば、特定のKeap1システイン残基の修飾は、Keap1の構造変化をもたらし、Keap2からのNrf1 DLGモチーフの分離をもたらす。 Nrf2のユビキチン化は破壊されるが、ETGEモチーフとの結合は残る。 (E)Keap1-Cul3解離モデルにおいて、Keap1およびCul3の結合は、求電子剤に応答して破壊され、ユビキチン化系からのNrf2の逃避を導く。 示唆されたモデルの両方において、誘導因子改変およびNrf2結合Keap1は不活性化され、その結果、新たに合成されたNrf2タンパク質はKeap1を迂回して核に移行し、抗酸化応答エレメント(ARE)に結合し、Nrf2標的NQO1、HMOX1、GCLおよびGST [1]、[3]などの遺伝子。
図3。 癌におけるNrf2の構成的核内蓄積の機構。 (A)Nrf2またはKeap1における体細胞突然変異は、これらの2つのタンパク質の相互作用を破壊する。 Nrf2では、突然変異はETGEおよびDLGモチーフに影響するが、Keap1突然変異ではより均一に分布する。 さらに、KrasG12D [5]などの腫瘍遺伝子活性化、またはPTEN [11]などの腫瘍抑制因子の破壊は、Nrf2の転写誘導および核Nrf2の増加をもたらし得る。 (B)肺癌および前立腺癌におけるKeap1プロモーターの過剰メチル化は、Nrf1 [2]、[6]の核蓄積を増加させるKeap7 mRNA発現の減少を導く。 (C)家族性乳頭状腎癌において、フマル酸ヒドラターゼ酵素活性の喪失は、フマル酸の蓄積をもたらし、さらにKeap1システイン残基(2SC)のコハク化をもたらす。 この翻訳後修飾は、Keap1-Nrf2相互作用の破壊およびNrf2 [8]、[9]の核蓄積を引き起こす。 (D)p62およびp21などの破壊タンパク質の蓄積は、Nrf2-Keap1結合を妨害し、核Nrf2の増加をもたらし得る。 p62はNrf1の結合ポケットと重複するKeap2に結合し、p21はNrf2のDLGおよびETGEモチーフと直接相互作用し、それによってKeap1 [10]と競合する。

癌におけるNrf2の活性化および調節不全のメカニズム

Nrf2活性化によってもたらされる細胞保護は、正常組織および前癌性組織における癌化学予防にとって重要であるが、完全に悪性の細胞では、Nrf2活性は、癌の化学療法抵抗性を高め腫瘍細胞増殖を増強することによって成長上の利点をもたらす[4]。 Nrf2シグナル伝達経路が種々の癌において恒常的に活性化されるいくつかのメカニズムが記載されている:(1)Keap1の体細胞突然変異またはNrf1のKeap2結合ドメインは、それらの相互作用を破壊する。 (2)Nrf1の不完全な抑制につながるKeap2発現のエピジェネティックなサイレンシング; (3)Keap62-Nrf1複合体の解離をもたらすp2などの破壊タンパク質の蓄積; (4)発癌性K-Ras、B-Rafおよびc-MycによるNrf2の転写誘導; フマル酸ヒドラターゼ酵素活性[5]、[1]、[3]、[4]、[5]、[6]、および[7]の損失のために家族性乳頭状腎癌において生じるスクシニル化によるKeap8システインの翻訳後修飾(9) 10]、[3]、[2](図2)を入力します。 構成的に豊富なNrf4タンパク質は、薬物代謝に関与する遺伝子の発現を増加させ、それによって化学療法薬および放射線療法に対する耐性を増加させる。 さらに、高いNrf2タンパク質レベルは、がん[11]の不良予後と関連している。 過剰活性Nrf4は、プリン合成を増強し、ペントースリン酸経路に影響を与えて細胞増殖を促進する同化経路に向けて、グルコースおよびグルタミンを向けることによって細胞増殖に影響を与える(XNUMX)(図XNUMX)。

図4。 腫瘍形成におけるNrf2の二重の役割。 生理学的条件下では、低レベルの核Nrf2が細胞ホメオスタシスの維持に十分である。 Nrf2は、発癌物質、ROSおよび他のDNA損傷剤を排除することによって、腫瘍の開始および癌の転移を阻害する。 腫瘍形成の間、DNA損傷の蓄積は、自律性悪性細胞が高レベルの内因性ROSに耐え、アポトーシスを回避するのを助けるNrf2の構成的多動性をもたらす。 持続的に上昇した核Nrf2レベルは、代謝再プログラミングおよび増強された細胞増殖に寄与する細胞保護遺伝子に加えて、代謝遺伝子を活性化する。 高いNrf2レベルを有する癌は、放射線および化学療法抵抗性および攻撃的な癌細胞増殖のために不良な予後と関連する。 したがって、Nrf2経路活性は、腫瘍形成の初期段階では防御的であるが、後期段階では有害である。 したがって、癌の予防のためには、Nrf2活性の増強は重要なアプローチのままであるが、癌の治療のためには、Nrf2阻害が望ましい[4]、[11]である。

高いNrfXNUMX活性が有害な結果を伴う癌細胞において一般的に起こることを考えると、NrfXNUMXを阻害するための治療法が必要とされている。 残念なことに、他のいくつかのbZipファミリーメンバーとの構造的類似性のために、特定のNrf2阻害剤の開発は困難な課題であり、Nrf2阻害のいくつかの研究のみが今日までに公開されている。 天然産物をスクリーニングすることによって、Ren等。 [2]は抗悪性腫瘍化合物を同定しました ブルサトール as Nrf2 シスプラチンの化学療法効果を高める阻害剤。 さらに、PI3K阻害剤[11]、[13]およびNrf2 siRNA [14]は、癌細胞におけるNrf2を阻害するために使用されてきた。 最近、我々は、癌細胞を高Nrf2レベルで標的とするために、癌自殺遺伝子治療として知られる代替アプローチを利用した。 チミジンキナーゼ(TK)を含有するNrfXNUMX駆動レンチウイルスベクター[XNUMX]を高いARE活性を有する癌細胞に移し、細胞をプロドラッグガンシクロビル(GCV)で処理する。 GCVは、GCV一リン酸に代謝され、これは細胞キナーゼによってさらに毒性の三リン酸型にリン酸化される[XNUMX](図XNUMX)。 これはにつながります 効果的な TK含有腫瘍だけでなく殺害 細胞、 しかしまた傍観者効果のために隣接するセル[17]。 ARE調節TK / GCV遺伝子治療はさらに強化することができる 癌化学療法剤のドキソルビシンを治療に組み合わせること[16] 連想 伝統的な治療法です。

図5。 自殺遺伝子治療。 癌細胞における構成的Nrf2核の蓄積は、癌自殺遺伝子治療[NNXX]のためにNrf2駆動ウイルスベクターを用いることによって利用することができる。 このアプローチでは、4つのAREを有する最小SV16プロモーター下でチミジンキナーゼ(TK)を発現するレンチウイルスベクター(LV)が肺腺癌細胞に形質導入される。 高い核Nrf40レベルは、Nrf2結合を介したTKの強力な発現を導く。 次いで、細胞をプロドラッグ、ガンシクロビル(GCV)で処理し、これをTKでリン酸化する。 三リン酸化されたGCVは、DNA合成を破壊し、バイスタンダー効果のために、腫瘍細胞を含むTKだけでなく、隣接細胞も効果的に死滅させる。
Dr Jimenez White Coat

Nrf2は、酸化ストレスを排除するのに役立つ強力な抗酸化物質の人体への生成を誘発するマスターレギュレーターです。 スーパーオキシドジスムターゼまたはSOD、グルタチオン、およびカタラーゼなどの様々な抗酸化酵素も、Nrf2経路を介して活性化される。 さらに、ターメリック、アシュワガンダ、バコパ、緑茶、ミルクシスルのような特定の植物化学物質は、Nrf2を活性化する。 研究の結果、 Nrf2活性化 自然に細胞の保護を強化し、人体とのバランスを取り戻すことができます。

Dr. Alex Jimenez DC、CCST Insight

スルフォラファンと癌、死亡率、老化、脳と行動、心臓病などへの影響

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  • 00:26:30 - 脳と行動
  • 00:38:06 - 最後の要約
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フルタイムライン:

  • 00:00:34 - ビデオの主な焦点であるスルフォラファンの紹介。
  • 00:01:14 - 十字架植物の消費と全死亡率の低下。
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  • 00:04:38 - スルフォラファンとがん。
  • 00:05:32 - 動物の証拠 強い ラットにおける膀胱腫瘍発生に及ぼすブロッコリー芽抽出物の効果
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  • 00:10:10 - NRF2活性化がグルタチオン-S結合体を介して発癌物質の排出をどのように高めるか
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  • 00:35:01 - TBIの直後に注射されたスルフォラファンは記憶を改善する(マウス研究)。
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  • 00:37:44 - 筋肉衛星細胞のミオスタチン阻害(インビトロ)。
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  • 00:40:27 - ブロッコリーの芽またはスルフォラファンの量を計算することについての考え方。
  • 00:41:01 - 自宅での発芽に関する逸話。
  • 00:43:14 - 調理温度とスルフォラファンの活性について。
  • 00:43:45 - グルコラファファインからのスルフォラファンの腸内細菌転換。
  • 00:44:24 - サプリメントは野菜からの活性ミロシナーゼと併用するとより効果的です。
  • 00:44:56 - 料理技術と十字架野菜。
  • 00:46:06 - 甲状腺ホルモンとしてのイソチオシアネート。

謝辞

この作品は、フィンランドのアカデミー、Sigrid Juselius財団、フィンランドのがん組織によって支えられました。

結論として、NFE2L2またはNrf2としても知られている核因子(赤血球由来の2)様2は、酸化ストレスから人体を保護する抗酸化剤の産生を増加させるタンパク質です。 上記のように、Nrf2経路の刺激   研究 を含む酸化ストレスによって引き起こされる疾患の治療のため カンクあー。 私たちの情報の範囲は、カイロプラクティックと脊椎の健康問題に限られています。 主題について議論するために、Jimenez博士に尋ねるか、または私達に連絡すること自由に感じなさい 915-850-0900 .

アレックス・ヒメネス博士によるキュレーション

参照元: Sciencedirect.com

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追加の話題:外科手術なしの膝痛の緩和

膝の痛みは、様々な膝の損傷および/または状態のために起こり得るよく知られた症状であり、 スポーツ傷害。 膝は、4本の骨、4本の靭帯、様々な腱、2つの半月板、および軟骨の交差部から構成されているため、人体内で最も複雑な関節の1つです。 家族医のアメリカンアカデミーによると、膝の痛みの最も一般的な原因には、膝蓋亜脱臼、膝蓋腱炎または膝の膝、およびオズグッド - シュラッター病が含まれる。 膝の痛みは60歳以上の人々に最も発生する可能性がありますが、膝の痛みは小児および青年にも起こります。 膝の痛みはRICEの方法に従って自宅で治療することができますが、重度の膝の怪我はカイロプラクティックケアを含む即時の医療を必要とすることがあります。

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